La pérdida de MTAP en cánceres gastrointestinales se asocia con la deleción de CDKN2A, peor pronóstico en el carcinoma gástrico y posible relevancia para terapias dirigidas a PRMT5

Por qué este estudio importa para pacientes y familias

Los cánceres del sistema digestivo, incluidos los del estómago, esófago, páncreas y vías biliares, causan una gran proporción de las muertes por cáncer en todo el mundo. Los médicos buscan con urgencia mejores formas de predecir qué pacientes tendrán peor evolución y de encontrar nuevas vulnerabilidades en los tumores que puedan ser dianas de fármacos. Este estudio explora una pequeña pieza que falta en muchos tumores gastrointestinales y muestra cómo podría tanto empeorar el pronóstico de algunos pacientes como abrir la puerta a tratamientos dirigidos futuros.

Un asistente de reparación que falta dentro de las células tumorales

Nuestras células dependen de muchos ayudantes para reciclar bloques de construcción y controlar el crecimiento. Uno de esos ayudantes es una enzima llamada MTAP, que contribuye a reutilizar ciertas moléculas necesarias para la supervivencia celular. En muchos cánceres se elimina un segmento de ADN que contiene tanto MTAP como un gen de seguridad conocido, CDKN2A. Cuando eso ocurre, las células tumorales pierden MTAP y modifican la forma en que manejan nutrientes vitales. Los investigadores se han interesado por la pérdida de MTAP porque parece hacer a las células cancerosas más vulnerables a una nueva clase de fármacos que bloquean otra proteína implicada en el control del crecimiento celular.

Una mirada amplia a los cánceres digestivos

Para entender con qué frecuencia se pierde MTAP y si eso importa para los pacientes, los autores examinaron muestras tumorales de 1545 personas con cánceres de esófago, estómago, páncreas o vías biliares que habían sido sometidas a cirugía. Utilizaron una técnica de tinción para ver si la proteína MTAP estaba presente en las células tumorales y una prueba genética separada para comprobar la pérdida del gen vecino CDKN2A. La pérdida de MTAP resultó ser frecuente: apareció en aproximadamente una cuarta parte de los cánceres de vías biliares, casi uno de cada diez cánceres de esófago y estómago, y en alrededor de uno de cada tres cánceres de páncreas. Cuando MTAP estaba ausente, CDKN2A suele estar también perdida, lo que confirma que ambos genes se eliminan con frecuencia juntos en estos tumores.

Vínculo con la supervivencia en el cáncer gástrico

El equipo preguntó entonces si la presencia o ausencia de MTAP afectaba a la supervivencia tras la cirugía. Para los cánceres de vías biliares, esófago y páncreas, no encontraron una diferencia clara de supervivencia entre pacientes cuyos tumores tenían pérdida de MTAP y quienes conservaban la proteína. El panorama fue distinto en el cáncer gástrico. Aquí, los pacientes cuyos tumores carecían de MTAP tuvieron una supervivencia global menor que aquellos cuyos tumores todavía la producían. Este efecto fue especialmente marcado en pacientes que fueron directamente a cirugía sin recibir quimioterapia o radioterapia de forma previa. Incluso tras ajustar por estadio tumoral, afectación de ganglios y otras características de riesgo habituales, la presencia de MTAP en el tumor siguió siendo un indicador independiente de mejor resultado.

¿Qué tan fiable es este marcador dentro de los tumores?

Dado que los tumores pueden variar de una zona a otra, los investigadores comprobaron si el estado de MTAP cambiaba dentro o entre las muestras. En un conjunto de tumores esofágicos, casi todos mostraron un patrón uniforme de MTAP en todo el tumor, y cada tumor primario coincidió con sus metástasis en ganglios linfáticos. Sólo una pequeña minoría mostró tinción mixta, lo que sugiere que el estado de MTAP suele ser estable y puede ser adecuado como marcador práctico en la patología de rutina. El estudio también comparó la pérdida de MTAP con otros marcadores conocidos, como HER2 o Claudina 18.2, y no encontró una superposición clara, lo que indica que MTAP define un grupo de pacientes separado.

Apuntando hacia tratamientos dirigidos futuros

Cuando MTAP se pierde, una pequeña molécula llamada MTA tiende a acumularse alrededor de las células tumorales y bloquea en parte a otra proteína, PRMT5, que ayuda a regular la división celular. Los desarrolladores de fármacos han creado compuestos que bloquean PRMT5 diseñados para dirigirse a tumores ya estresados por la pérdida de MTAP, al tiempo que preservan el tejido sano. Varios de estos medicamentos se están probando ahora en ensayos clínicos tempranos para tumores sólidos con deleción de MTAP. Dado que una proporción importante de cánceres digestivos en este estudio carecía de MTAP, los hallazgos sugieren que muchos pacientes podrían, en el futuro, ser candidatos a estos tratamientos, especialmente aquellos con cáncer gástrico donde la pérdida de MTAP también señala un peor pronóstico.

Qué significa esto de cara al futuro

En términos sencillos, este estudio muestra que muchos cánceres del sistema digestivo carecen de un asistente celular pequeño pero importante, y que en el cáncer gástrico esta pérdida se asocia con una supervivencia más corta tras la cirugía. Al mismo tiempo, esta debilidad puede crear una vulnerabilidad específica que nuevos fármacos pueden explotar. Aunque se necesitan más investigaciones y ensayos clínicos, la determinación de MTAP podría, algún día, ayudar a los médicos tanto a evaluar el riesgo con mayor precisión como a orientar a pacientes con ciertos cánceres gastrointestinales hacia terapias dirigidas que aprovechen este defecto tumoral.

Cita: Lyu, S.I., Knipper, K., Fretter, C. et al. MTAP loss in gastrointestinal cancers is associated with CDKN2A deletion, poor prognosis in gastric carcinoma, and potential relevance for PRMT5-targeted therapy. Sci Rep 16, 15061 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-51370-9

Palabras clave: Pérdida de MTAP, cáncer gástrico, tumores gastrointestinales, inhibidores de PRMT5, deleción de CDKN2A