一种稳健的小鼠肝类器官平台可从单一样本实现多细胞持续成熟与纤维化建模

为什么培养微型肝脏重要

慢性肝病在全球范围内呈上升趋势，但治疗手段仍然有限，供体器官短缺。科学家们转向在实验室中培养微小的三维“微器官”或类器官，以更好地理解肝病、测试新药并探索未来的再生疗法。本研究描述了一种新的小鼠肝类器官系统：只需一小块肝组织，就能可靠地同时培养多种关键肝细胞类型，甚至模拟被称为纤维化的瘢痕形成过程。

从小样本构建微型肝脏

研究者着眼于一个实际问题：如何从极少量的肝组织中获取尽可能多的信息。通过简化的预处理方法，他们将小鼠肝脏消化成单个细胞，并根据简单的物理与表面特性将其分离。来自同一样本的细胞中，他们能分离出三类主要参与者：负责代谢的实质性肝细胞、运输消化液的胆管细胞，以及驱动瘢痕形成的支持细胞——星状细胞。每种细胞被在类似凝胶的支架中培养，自我组织形成球状类器官，类似微缩的肝组织片段。

维持肝细胞的成熟与活性

肝研究的一项长期挑战是，肝细胞一旦离体就迅速失去其专业功能。为解决这一问题，团队细化了用于肝母细胞类器官的生长培养基配方。通过加入Notch通路抑制剂（促使细胞远离类干细胞状态）和糖皮质激素地塞米松，他们促使类器官保持功能性“成体”状态。经过多次增殖，这些类器官持续产生白蛋白、储存糖类、处理脂质并执行药物代谢酶的功能，表现与新鲜分离的肝细胞高度一致。重要的是，这些细胞没有回退到不成熟或错误的身份——这是旧有类器官系统常见的问题。

捕捉胆管与支持细胞

相同的肝组织片段也产生了稳健的胆管类器官。这些结构形成中空的球体，内壁由单层细胞排列，类似小管道。它们稳定表达胆管组织的典型标志物，并表现出将化合物泵入中央腔的活性转运泵——这对处理胆汁和药物至关重要。与此同时，研究团队利用肝星状细胞天然富含维生素A的液滴对其进行了高纯度的纯化。在静息状态下，这些星状细胞安静地储存脂质，但暴露于与损伤相关的信号分子后，它们会转变为更具侵袭性的纤维产生型，反映了真实肝脏中瘢痕形成时的变化。

在培养皿中建模肝脏瘢痕化

为检验这些成分能否重现早期肝损伤，科学家将类器官与星状细胞放在共同培养中。当星状细胞被激活为产生瘢痕的状态时，它们释放出可溶性因子，这些因子作用于邻近的肝细胞和胆管类器官。原本健康的类器官增殖减慢，丧失部分典型的肝特征，并开始显示出与组织硬化和功能丧失相关的细胞身份转变迹象。这些变化反映了慢性肝病中瘢痕化如何逐步削弱器官再生与解毒功能。

这对未来肝病护理意味着什么

通过仅用一小块组织构建稳定的多细胞微型肝系统，本研究提供了肝脏研究的一种强有力新工具。该平台忠实维持多种肝细胞的行为，并能在受控的培养皿中重现纤维化的关键步骤。对非专业读者来说，结论是：科学家现在可以在更现实且可扩展的体系中研究肝损伤、恢复与药物反应，而不必完全依赖动物模型或稀缺的人体器官。从长远看，此类系统可加速抗纤维化药物的发现并帮助个体化治疗，使我们更接近阻止甚至逆转慢性肝损伤的疗法。

引用: Liang, Y., Ye, Y., Xie, H. et al. A robust mouse liver organoid platform enables sustained multicellular maturation and fibrosis modeling from a single tissue sample. Sci Rep 16, 14137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42990-2

关键词: 肝类器官, 纤维化建模, 肝星状细胞, 再生医学, 药物筛选