小鼠自闭症谱系障碍模型中肠脑NPY系统的性别差异性失调

为何肠道与大脑在自闭症中重要

许多自闭症人士不仅在社交和沟通上存在差异，还长期遭受胃肠方面的问题。科学家现在认为这两者——大脑与肠道——密切相连。本研究探讨了一种称为神经肽Y（NPY）的化学信使，它在肠脑互通中发挥作用，并考察在一种与自闭症相关的小鼠模型中，该系统在雄性与雌性间是否存在差异。理解这些差异或许将来有助于制定同时缓解行为与消化症状的个体化治疗方案。

肠脑高速公路上的化学信使

NPY是神经细胞在大脑与肠道中使用的一种小型蛋白质。它通过细胞表面的若干“停靠位点”，即Y1、Y2、Y4和Y5受体，影响情绪、应激反应以及肠道的运动与感知。研究者使用携带Nf1基因突变的小鼠，这种变化在人类中与神经纤维瘤病1型及自闭症样特征的发生率增加有关。虽然这种小鼠并非典型的自闭症模型，但它表现出类似自闭症的社交与认知改变。研究团队在与情绪与思维相关的关键脑区——前额皮层、杏仁核和海马——以及肠道中测量了NPY及其受体基因，并重点检查了常与脑健康相关的乳酸杆菌群落。

雄雌大脑中不同的模式

研究发现，大脑中的NPY系统受性别影响显著。在前额皮层中，雌性突变小鼠相比正常雌鼠显示出较低的NPY及其两种受体Y1和Y5水平，而雄性变化较小。在负责处理恐惧与焦虑的杏仁核中，仅突变雌鼠表现出Y2受体水平升高。在对记忆重要的海马中，突变雄鼠（而非雌鼠）比健康同类具有更多的NPY。研究团队还追踪了雌性的生殖周期，发现突变雌鼠在杏仁核与海马中的NPY及其受体随激素周期升降，提示月经周期相关的激素波动可以重塑这一与压力和情绪相关的信号系统。

肠道及其微生物的性别特异性变化

肠道中的差异同样显著。突变雌鼠在肠壁中具有更高的NPY、相关信使肽YY（PYY）以及Y2和Y4受体水平。相比之下，突变雄鼠主要表现为Y2水平下降。当研究者比较脑与肠的测量结果时，正常雌鼠显示出紧密关联的模式：皮层与海马的较高活性通常与肠道中较低的NPY相关信号并存。而在突变雌鼠中，这些联系大多消失，暗示其肠—脑通信已被重构。肠道菌群也发生了变化：突变雄鼠总体上乳酸杆菌减少，而突变雌鼠则在一种特定菌种Limosilactobacillus reuteri的含量上下降，这一物种先前在动物研究中与社交行为相关联。

将微生物、肠道信号与大脑联系起来

为了解微生物与肠道信号如何协同变化，研究团队考察了细菌丰度与肠道NPY系统之间的对应关系。在健康雌鼠中，更多的一种名为L. rumni的乳酸杆菌与肠道中较弱的NPY相关信号有关，提示微生物与肠神经之间存在某种平衡作用。在突变雌鼠中，这些模式消失并出现了新的联系：肠道中更高的Y2水平现在与较低的乳酸杆菌及L. reuteri含量相关。雄鼠中未见此类关系。当研究者将所有脑、肠与微生物组数据一并分析时，突变雌鼠作为一个独立簇明显不同，凸显出它们在肠—脑—微生物相互作用上具有独特的模式。

对人的可能意义

通俗地说，这项工作表明以NPY及其受体为核心的关键信号系统，可能有助于解释为何肠道问题与大脑差异在自闭症中常常同时出现——以及为什么在男女之间呈现不同的样貌。雌性突变小鼠似乎尤其脆弱，显示出在脑与肠的NPY系统以及肠道菌群方面的广泛变化，其中一些变化随激素周期波动。在这些受体中，肠道的Y2表现为一个持续的变化标志，可能成为未来识别与自闭症相关肠—脑紊乱的生物学指示物。尽管这是早期的动物研究，但结果指向一个方向：通过调节肠道微生物组与NPY相关通路——并在其中考虑性别与激素因素——有朝一日可能成为支持自闭症谱系个体的更个体化策略的一部分。

引用: Martins, B., Martins, J., Castelo-Branco, M. et al. Sex-dependent dysregulation of the gut-brain NPYergic system in a mouse model of autism spectrum disorder. Sci Rep 16, 11931 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42601-0

关键词: 自闭症与肠道微生物组, 神经肽Y, 肠-脑轴, 自闭症的性别差异, 瑞特氏乳酸杆菌（Lactobacillus reuteri）