Disregulación dependiente del sexo del sistema NPYérgico intestino–cerebro en un modelo murino del trastorno del espectro autista

Por qué importan el intestino y el cerebro en el autismo

Muchas personas autistas no solo presentan diferencias en la interacción social y la comunicación, sino también problemas crónicos de estómago e intestinos. Los científicos piensan ahora que estos dos ámbitos —el cerebro y el intestino— están estrechamente conectados. Este estudio explora un mensajero químico llamado neuropéptido Y (NPY), que facilita la comunicación entre intestino y cerebro, y aborda si este sistema funciona de forma distinta en machos y hembras en un modelo murino relacionado con el autismo. Entender estas diferencias podría, en el futuro, ayudar a diseñar tratamientos que alivien tanto los síntomas conductuales como los digestivos.

Un mensajero químico en la autopista intestino–cerebro

El NPY es una pequeña proteína utilizada por las neuronas tanto del cerebro como del intestino. Actúa a través de varios «puertos de acoplamiento» en las células, conocidos como receptores Y1, Y2, Y4 y Y5, para influir en el estado de ánimo, las respuestas al estrés y el movimiento y la sensibilidad intestinal. Los investigadores emplearon ratones que portan una mutación en el gen Nf1, un cambio que en humanos se relaciona con la neurofibromatosis tipo 1 y con tasas aumentadas de rasgos similares al autismo. Aunque este ratón no es un modelo clásico de autismo, muestra alteraciones sociales y cognitivas reminiscentes del trastorno. El equipo midió NPY y los genes de sus receptores en áreas clave del cerebro implicadas en la emoción y el pensamiento —la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo— así como en el intestino, y examinó las bacterias intestinales con especial atención a Lactobacillus, un conjunto de especies a menudo vinculado con la salud cerebral.

Patrones diferentes en cerebros de machos y hembras

El estudio encontró que el sistema NPY en el cerebro estaba fuertemente influido por el sexo. En la corteza prefrontal, las ratonas mutantes mostraron niveles más bajos de NPY y de dos de sus receptores, Y1 y Y5, en comparación con las hembras normales, mientras que los machos apenas mostraron cambios. En la amígdala, que ayuda a procesar el miedo y la ansiedad, solo las hembras mutantes tuvieron niveles más altos del receptor Y2. En el hipocampo, una región importante para la memoria, los machos mutantes —pero no las hembras— tenían más NPY que sus contrapartes sanas. El equipo también siguió el ciclo reproductivo femenino y observó que en las hembras mutantes, NPY y sus receptores en la amígdala y el hipocampo subían y bajaban con las fases hormonales, lo que sugiere que los cambios mensuales de hormonas pueden remodelar este sistema de señalización relacionado con el estrés y la emoción.

Cambios específicos por sexo en el intestino y sus microbios

Las diferencias fueron igualmente llamativas en el intestino. Las hembras mutantes presentaron niveles más altos de NPY, de un mensajero relacionado llamado péptido YY (PYY), y de los receptores Y2 y Y4 en la pared intestinal. Los machos mutantes, en cambio, mostraron principalmente una caída en los niveles de Y2. Cuando los investigadores compararon las medidas cerebrales e intestinales, las hembras normales mostraron patrones estrechamente vinculados: mayor actividad en la corteza y el hipocampo iba de la mano con señales NPY más bajas en el intestino. Estos vínculos en gran medida desaparecieron en las hembras mutantes, lo que sugiere que su comunicación intestino–cerebro se había reconfigurado. También hubo cambios en las bacterias intestinales. Los machos mutantes tenían menos Lactobacillus en general, mientras que las hembras mutantes tenían cantidades menores de una especie concreta, Limosilactobacillus reuteri, previamente asociada a la conducta social en estudios animales.

Conectando microbios, señales intestinales y el cerebro

Para ver cómo podrían moverse conjuntamente microbios y señales intestinales, el equipo examinó cómo los niveles bacterianos se alineaban con el sistema NPY intestinal. En hembras sanas, una mayor abundancia de una especie de Lactobacillus llamada L. rumni se vinculó con una señalización NPY más débil en el intestino, lo que sugiere un acto de equilibrio entre microbios y nervios intestinales. En las hembras mutantes, estos patrones desaparecieron y surgieron otros nuevos: mayores niveles intestinales de Y2 se asociaron ahora con menores cantidades de Lactobacillus y de L. reuteri. En los machos no aparecieron relaciones semejantes. Cuando los investigadores analizaron conjuntamente todos los datos de cerebro, intestino y microbioma, las hembras mutantes destacaron como un grupo separado, subrayando que presentan un patrón distintivo de interacciones entre intestino, cerebro y microbios.

Qué podría significar para las personas

En términos sencillos, este trabajo sugiere que un sistema de señalización clave, centrado en NPY y sus receptores, puede ayudar a explicar por qué los problemas intestinales y las diferencias cerebrales tienden a ir unidos en el autismo —y por qué no siempre se manifiestan igual en machos y hembras. Las hembras mutantes parecieron especialmente vulnerables, mostrando cambios amplios tanto en los sistemas NPY del cerebro y el intestino como en sus bacterias intestinales, algunas de las cuales variaron con los ciclos hormonales. Entre los receptores, Y2 en el intestino destacó como un marcador consistente de estos cambios y podría servir como un posible indicador biológico de la disrupción intestino–cerebro relacionada con el autismo. Aunque se trata de investigación temprana en animales, apunta hacia la idea de que ayudar al microbioma intestinal y modular las vías relacionadas con NPY —teniendo en cuenta el sexo y las hormonas— podría algún día formar parte de un enfoque más personalizado para apoyar a las personas del espectro autista.

Cita: Martins, B., Martins, J., Castelo-Branco, M. et al. Sex-dependent dysregulation of the gut-brain NPYergic system in a mouse model of autism spectrum disorder. Sci Rep 16, 11931 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42601-0

Palabras clave: autismo y microbioma intestinal, péptido neurotrófico Y, eje intestino‑cerebro, diferencias sexuales en autismo, Lactobacillus reuteri