דיסרגולציה תלויה במין של מערכת NPY המעי־מוח במודל עכבר של אוטיזם

מדוע המעי והמוח חשובים באוטיזם

אצל אנשים אוטיסטים רבים קיימים לא רק הבדלים חברתיים ותקשורתיים, אלא גם בעיות כרוניות בקיבה ובמעיים. כיום חוקרים סבורים ששני העולמות הללו — המוח והמעי — מקושרים זה לזה בקשר הדוק. המחקר הזה בוחן שליח כימי שנקרא נוירופפטיד Y (NPY), שעוזר לתקשורת בין המעי למוח, ושואל האם מערכת זו פועלת באופן שונה אצל זכרים ונקבות במודל עכבר שמתקשר לתכונות דמויות אוטיזם. הבנת ההבדלים הללו עשויה בעתיד לסייע להתאמת טיפולים שמקלות גם על ההתנהגות וגם על התסמינים העיכוליים.

שליח כימי בכביש המעי–מוח

NPY הוא חלבון קטן שמשמש תאי עצב הן במוח והן במעי. הוא פועל דרך מספר "אתרי עגינה" על תאים, הידועים כקולטנים Y1, Y2, Y4 ו‑Y5, ומשפיע על מצב רוח, תגובות ללחץ ועל תנועת המעי ותחושת התכולה שלו. החוקרים השתמשו בעכברים הנושאים מוטציה בגן Nf1, שינוי שבאדם קשור לנוירופיברומטוזיס סוג 1 ולעלייה בשכיחות תכונות דמויות אוטיזם. אף על פי שעכבר זה אינו מודל אוטיזם קלאסי, הוא מציג שינויים חברתיים וקוגניטיביים המזכירים אוטיזם. הצוות מדד את רמות ה‑NPY וגני הקולטנים שלו באזורים מוחיים מפתח המעורבים ברגש ובחשיבה — הקורטקס הפרה‑פרונטלי, האמיגדלה וההיפוקמפוס — וכן במעי, ובדק את חיידקי המעי עם דגש על זן Lactobacillus, קבוצה שנקשרת לעתים לתפקוד מוחי.

דפוסים שונים במוחות זכרים ונקבות

המחקר מצא שמערכת ה‑NPY במוח הושפעה באופן משמעותי מהמגדר. בקורטקס הפרה‑פרונטלי, עכברות מוטנטיות הראו רמות נמוכות יותר של NPY ושני קולטנים שלו, Y1 ו‑Y5, בהשוואה לנקבות בריאות, בעוד אצל זכרים נצפו שינויים מועטים. באמיגדלה, המעורבת בעיבוד פחד וחרדה, רק עכברות מוטנטיות הציגו רמות גבוהות יותר של הקולטן Y2. בהיפוקמפוס, אזור חשוב לזיכרון, עכברים זכרים מוטנטיים — אך לא נקבות — הראו יותר NPY מאשר מקביליהם הבריאים. הצוות גם עקב אחר מחזור הרבייה הנשי וגילה שבעכברות מוטנטיות, NPY וקולטניו באמיגדלה ובהיפוקמפוס עלו וירדו עם שלבי ההורמונים, דבר המצביע על כך ששינויים הורמונליים חודשיים יכולים לעצב מחדש את מערכת הסיגנולציה הקשורה ללחץ ולרגש.

שינויים תלוּי־מין במעי ובמיקרובים שלו

ההבדלים היו בולטים לא פחות במעי. בעכברות מוטנטיות נמצאו רמות גבוהות יותר של NPY, שליח קשור בשם פפטיד YY (PYY), ושל הקולטנים Y2 ו‑Y4 בדופן המעי. לעומת זאת, בעכברים זכרים מוטנטיים נצפתה בעיקר ירידה ברמות Y2. כאשר החוקרים השוו בין מדידות מוחיות למעי, נקבות בריאות הראו דפוסים מקושרים בחוזקה: פעילות גבוהה יותר בקורטקס ובהיפוקמפוס הלכה יד ביד עם אותות הנוגעים ל‑NPY נמוכים יותר במעי. קשרים אלה נעלמו ברובם בעכברות מוטנטיות, דבר שמרמז כי התקשורת מעי–מוח שלהן תוקנה מחדש. גם חיידקי המעי השתנו. בעכברים זכרים מוטנטיים נצפתה ירידה כללית בכמות Lactobacillus, בעוד שבעכברות מוטנטיות נמצאה ירידה בכמות מין מסוים, Limosilactobacillus reuteri, שנקשר בעבר להתנהגות חברתית במחקרים בעכברים.

לחבר בין המיקרובים, אותות המעי והמוח

כדי להבין כיצד מיקרובים ואותות מעיים עשויים לזוז ביחד, הצוות בחן כיצד רמות חיידקים מתיישבות עם מערכת ה‑NPY במעי. אצל נקבות בריאות, כמות גבוהה יותר של מין Lactobacillus בשם L. rumni נקשרה לאיתותים חלשים יותר הקשורים ל‑NPY במעי, מה שמרמז על איזון בין המיקרובים לעצבי המעי. בעכברות מוטנטיות, דפוסים אלה נעלמו ונדדו דפוסים חדשים: רמות גבוהות יותר של Y2 במעי נקשרו כעת לכמויות נמוכות יותר של Lactobacillus ו‑L. reuteri. אצל זכרים לא הופיעו מערכות יחסים כאלה. כשנתחו את כל נתוני המוח, המעי והמיקרוביום יחד, עכברות מוטנטיות הצטיינו כקבוצה נפרדת, מה שמדגיש שהן נושאות דפוס מיוחד של אינטראקציות מעי–מוח–מיקרוב.

מה המשמעות של זה לאנשים

באופן פשוט, עבודה זו מציעה שמערכת סיגנולציה מרכזית, המבוססת על NPY וקולטניו, עשויה לסייע להסביר מדוע בעיות מעי והבדלים מוחיים נוטים להופיע יחד באוטיזם — ולמה הן עשויות להיראות שונות אצל זכרים ונקבות. עכברות מוטנטיות נראו פגיעות במיוחד, עם שינויים נרחבים הן במערכות NPY במוח ובמעי והן בחיידקי המעי שלהן, שחלקם השתנו בהתאם למחזורי ההורמונים. בין הקולטנים, Y2 במעי בלט כמדד עקבי לשינויים אלה ועשוי לשמש מעין סימן ביולוגי עתידי להפרעה בציר מעי–מוח הקשורה לאוטיזם. אף שעדיין מדובר במחקר ראשוני בבעלי חיים, הוא מצביע על הרעיון ששיפור המיקרוביום של המעי וכיוון מסלולי NPY — תוך התחשבות במין ובהורמונים — יכולים בעתיד להיות חלק מגישה מותאמת אישית יותר לתמיכה באנשים על הספקטרום האוטיסטי.

ציטוט: Martins, B., Martins, J., Castelo-Branco, M. et al. Sex-dependent dysregulation of the gut-brain NPYergic system in a mouse model of autism spectrum disorder. Sci Rep 16, 11931 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42601-0

מילות מפתח: אוטיזם ומיקרוביום המעי, נוירופפטיד Y, ציר מעי־מוח, הבדלים בין המינים באוטיזם, Lactobacillus reuteri