Dérégulation dépendante du sexe du système NPYergique intestin-cerveau dans un modèle murin du trouble du spectre autistique

Pourquoi l'intestin et le cerveau comptent dans l'autisme

De nombreuses personnes autistes présentent, en plus de différences dans les interactions sociales et la communication, des troubles digestifs chroniques. Les scientifiques considèrent aujourd'hui que ces deux mondes — le cerveau et l'intestin — sont étroitement liés. Cette étude examine un messager chimique appelé neuropeptide Y (NPY), qui facilite la communication entre l'intestin et le cerveau, et cherche à savoir si ce système fonctionne différemment chez les mâles et les femelles dans un modèle murin lié à l'autisme. Comprendre ces différences pourrait, un jour, aider à personnaliser des traitements qui soulagent à la fois les symptômes comportementaux et digestifs.

Un messager chimique sur l'autoroute intestin–cerveau

Le NPY est une petite protéine utilisée par les cellules nerveuses du cerveau et de l'intestin. Il agit via plusieurs « points d'ancrage » cellulaires, connus sous les noms de récepteurs Y1, Y2, Y4 et Y5, pour influencer l'humeur, les réponses au stress et la motricité et la sensibilité de l'intestin. Les chercheurs ont utilisé des souris porteuses d'une mutation du gène Nf1, une variation qui, chez l'humain, est associée à la neurofibromatose de type 1 et à des taux accrus de traits proches de l'autisme. Bien que ce modèle murin ne soit pas un modèle d'autisme classique, il présente des altérations sociales et cognitives rappelant l'autisme. L'équipe a mesuré le NPY et les gènes de ses récepteurs dans des régions cérébrales clés impliquées dans les émotions et la cognition — le cortex préfrontal, l'amygdale et l'hippocampe — ainsi que dans l'intestin, et a examiné les bactéries intestinales en se concentrant sur le genre Lactobacillus, souvent associé à la santé cérébrale.

Des profils différents dans les cerveaux mâles et femelles

L'étude a révélé que le système NPY dans le cerveau était fortement influencé par le sexe. Dans le cortex préfrontal, les femelles mutantes présentaient des niveaux plus faibles de NPY et de deux de ses récepteurs, Y1 et Y5, par rapport aux femelles normales, tandis que les mâles montraient peu de changements. Dans l'amygdale, qui participe au traitement de la peur et de l'anxiété, seules les femelles mutantes présentaient des niveaux plus élevés du récepteur Y2. Dans l'hippocampe, une zone importante pour la mémoire, les mâles mutés — mais pas les femelles — montraient davantage de NPY que leurs homologues sains. L'équipe a aussi suivi le cycle reproducteur femelle et a observé que, chez les femelles mutantes, le NPY et ses récepteurs dans l'amygdale et l'hippocampe augmentaient et diminuaient en fonction des phases hormonales, suggérant que les variations hormonales mensuelles peuvent remodeler ce système de signalisation lié au stress et aux émotions.

Changements spécifiques au sexe dans l'intestin et ses microbes

Les différences étaient tout aussi marquées dans l'intestin. Les femelles mutantes affichaient des niveaux plus élevés de NPY, d'un messager apparenté appelé peptide YY (PYY), et des récepteurs Y2 et Y4 dans la paroi intestinale. Les mâles mutés, en revanche, présentaient principalement une baisse des niveaux de Y2. Lorsque les chercheurs ont comparé les mesures cérébrales et intestinales, les femelles normales montraient des profils étroitement liés : une activité plus élevée dans le cortex et l'hippocampe allait de pair avec des signaux liés au NPY plus faibles dans l'intestin. Ces corrélations disparaissaient en grande partie chez les femelles mutantes, laissant penser que leur communication intestin–cerveau avait été réorganisée. Le microbiote intestinal a lui aussi changé. Les mâles mutés avaient globalement moins de Lactobacillus, tandis que les femelles mutantes présentaient en moindre quantité une espèce particulière, Limosilactobacillus reuteri, liée auparavant au comportement social dans des études animales.

Relier microbes, signaux intestinaux et cerveau

Pour déterminer comment les microbes et les signaux intestinaux pouvaient évoluer ensemble, l'équipe a examiné l'alignement entre les niveaux bactériens et le système NPY intestinal. Chez les femelles saines, une plus grande abondance d'une espèce de Lactobacillus nommée L. rumni était associée à une signalisation liée au NPY plus faible dans l'intestin, suggérant un jeu d'équilibre entre microbes et neurones intestinaux. Chez les femelles mutantes, ces relations ont disparu et de nouvelles sont apparues : des niveaux intestinaux plus élevés de Y2 étaient désormais liés à des quantités plus faibles de Lactobacillus et de L. reuteri. Aucune de ces relations n'est apparue chez les mâles. Lorsque les chercheurs ont analysé ensemble l'ensemble des données cérébrales, intestinales et microbiennes, les femelles mutantes se sont distinguées en formant un groupe séparé, soulignant qu'elles présentent un profil distinct d'interactions intestin–cerveau–microbiote.

Ce que cela pourrait signifier pour les personnes

En termes simples, ce travail suggère qu'un système de signalisation clé, centré sur le NPY et ses récepteurs, pourrait aider à expliquer pourquoi les problèmes intestinaux et les différences cérébrales ont tendance à s'accompagner dans l'autisme — et pourquoi ils peuvent ne pas se présenter de la même manière chez les mâles et les femelles. Les femelles mutantes semblaient particulièrement vulnérables, montrant des changements étendus des systèmes NPY dans le cerveau et l'intestin ainsi que de leur microbiote intestinal, dont certains variaient avec les cycles hormonaux. Parmi les récepteurs, le Y2 intestinal s'est distingué comme un marqueur constant de ces altérations et pourrait servir de balise biologique future pour la perturbation intestin–cerveau liée à l'autisme. Bien qu'il s'agisse de recherches préliminaires menées sur des animaux, cela souligne l'idée que soutenir le microbiome intestinal et moduler les voies liées au NPY — en tenant compte du sexe et des hormones — pourrait un jour faire partie d'une approche plus personnalisée pour accompagner les personnes du spectre autistique.

Citation: Martins, B., Martins, J., Castelo-Branco, M. et al. Sex-dependent dysregulation of the gut-brain NPYergic system in a mouse model of autism spectrum disorder. Sci Rep 16, 11931 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42601-0

Mots-clés: autisme et microbiome intestinal, neuropeptide Y, axe intestin-cerveau, différences sexuelles dans l'autisme, Lactobacillus reuteri