RAS/BRAF 野生型高甲基化转移性结直肠癌具有与 MSI-H 和 BRAF V600E 突变相关的基因表达模式：一项转化研究

这项研究对结肠癌患者为何重要

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，许多患者现在可根据肿瘤的基因组成获得个体化治疗。然而，即便肿瘤在显微镜下看起来相似并具有相同的已知基因突变，患者的结局也可能大相径庭。本研究探讨另一层生物学信息——作用于 DNA 的化学标记甲基化——是否能解释为什么某些转移性结直肠癌患者生存更长、对治疗反应更好。

两种隐匿的转移性结肠癌类型

研究人员聚焦于参与一项比较标准化学疗法组合的大型日本临床试验的转移性结直肠癌患者。他们从这些患者中收集了保存的肿瘤样本并进行了详细分析。研究不只关注少数基因，而是对全基因组的 DNA 甲基化进行了测量，并将肿瘤分为两类：高甲基化结直肠癌（HMCC）和低甲基化结直肠癌（LMCC）。他们还确定了每例肿瘤是否携带已用于指导治疗的重要驱动基因 RAS 和 BRAF 的突变。

将甲基化模式与生存期关联

在 226 例具有完整数据的患者中，大约一半的肿瘤不携带 RAS 或 BRAF 突变（称为野生型），其余则具有 RAS 或 BRAF 突变。在所有患者中，高甲基化的肿瘤总体生存期短于低甲基化者。但深入分析显示，这一差异几乎完全由 RAS/BRAF 野生型组驱动。在这些患者中，高甲基化与较差的生存显著相关，使其预后降低到通常见于携带 RAS 突变患者的水平。相比之下，在已携带 RAS 突变的患者中，甲基化水平对预后并无显著影响。

一种行为像另一种更具侵袭性亚型的肿瘤

为了解为何高甲基化且 RAS/BRAF 野生型的肿瘤表现差，研究者检查了基因表达模式。利用基因集合富集分析（GSEA），他们比较了 HMCC 与 LMCC 中数千个基因的表达。令人意外的是，高甲基化的野生型肿瘤在基因表达谱上与两种已知的高风险亚型高度相似：微卫星不稳定性高（MSI-high）的肿瘤和携带 BRAF V600E 突变的肿瘤。这两类亚型均与侵袭性疾病相关，并且在某些情况下对特定药物的反应较差。即使在排除掉少数具有明确错配修复缺陷的肿瘤后，这种基因模式的相似性仍然存在，提示甲基化可以使肿瘤呈现“类 MSI”特征，即使常规检测未能显示出 MSI。

关于药物耐药与未来治疗选择的线索

研究团队接着探讨这些由甲基化驱动的模式可能如何影响治疗。在缺乏 RAS 和 BRAF 突变的患者中，阻断 EGFR 蛋白的抗体常被用于特别是后线治疗。既有研究提示高甲基化肿瘤对这些药物的反应较差。本研究中，RAS/BRAF 野生型 HMCC 的基因模式类似于实验模型中对抗 EGFR 抗体西妥昔单抗（cetuximab）耐药的模型，而 LMCC 则类似于敏感模型。这支持了这样的观点：高甲基化标记出一类在标准基因检测下看似适合抗 EGFR 治疗但实际上可能获益较少的患者群体，这些患者可能更适合其他策略，包括针对类 MSI 肿瘤的免疫治疗。

对患者与医生的意义

总体而言，研究表明在无 RAS 或 BRAF 突变的转移性结直肠癌中，广泛的 DNA 甲基化形成了一个独特且风险更高的亚群。这类肿瘤在基因活动水平上表现得好像具有 MSI-high 或 BRAF V600E 特征，并且可能对常用的抗 EGFR 抗体药物反应较差。尽管仍需更多工作来验证这些发现并将其转化为常规检测，测量全基因组甲基化最终可能帮助医生更精确地评估预后、选择更合适的治疗，并识别可能从如免疫检查点抑制剂等新兴治疗中受益的患者。

引用: Wakayama, S., Takahashi, S., Ouchi, K. et al. RAS/BRAF wild-type metastatic high-methylated colorectal cancer has gene expression patterns related to MSI-H and BRAF V600E mutant: a translational research. Sci Rep 16, 12566 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42033-w

关键词: 转移性结直肠癌, DNA 甲基化, RAS BRAF 野生型, 治疗耐药, 微卫星不稳定性