Le cancer colorectal métastatique à forte méthylation RAS/BRAF de type sauvage présente des profils d’expression génétique liés au MSI-H et à la mutation BRAF V600E : une recherche translationnelle

Pourquoi cette étude importe pour les personnes atteintes d’un cancer du côlon

Le cancer colorectal est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde, et de nombreux patients se voient désormais proposer des traitements adaptés au profil génétique de leurs tumeurs. Pourtant, même lorsque les tumeurs paraissent similaires au microscope et présentent les mêmes mutations géniques connues, les résultats cliniques varient fortement d’un patient à l’autre. Cette étude examine si une autre couche de biologie — des marques chimiques sur l’ADN appelées méthylation — peut aider à expliquer pourquoi certains patients atteints de cancer colorectal métastatique vivent plus longtemps et répondent mieux au traitement que d’autres.

Deux types cachés de cancer colorectal métastatique

Les chercheurs se sont concentrés sur des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant participé à un grand essai clinique japonais comparant des combinaisons de chimiothérapies standards. À partir de ces patients, ils ont prélevé des échantillons tumoraux conservés et les ont analysés en détail. Plutôt que de ne regarder qu’un petit nombre de gènes, ils ont mesuré la méthylation de l’ADN sur l’ensemble du génome et ont classé les tumeurs en deux grandes catégories : cancer colorectal fortement méthylé (HMCC) et cancer colorectal faiblement méthylé (LMCC). Ils ont également déterminé si chaque tumeur portait des mutations dans des gènes moteurs importants appelés RAS et BRAF, déjà utilisés pour orienter la thérapie.

Relier les profils de méthylation à la survie

Sur 226 patients disposant de données complètes, environ la moitié avaient des tumeurs sans mutations RAS ni BRAF (appelées de type sauvage), tandis que le reste présentait des mutations RAS ou BRAF. Dans l’ensemble, les patients dont les tumeurs étaient fortement méthylées avaient une survie globale plus courte que ceux présentant une faible méthylation. Mais en analysant plus finement, l’équipe a constaté que cette différence était presque entièrement portée par le groupe de type sauvage RAS/BRAF. Chez ces patients, une forte méthylation était fortement associée à une survie plus défavorable, ramenant leur pronostic au niveau généralement observé chez les patients dont les tumeurs portent déjà des mutations RAS. En revanche, chez les patients dont les tumeurs possédaient déjà des mutations RAS, le niveau de méthylation n’impactait pas de manière significative le pronostic.

Une tumeur qui se comporte comme un sous-type différent et plus agressif

Pour comprendre pourquoi les tumeurs fortement méthylées et de type sauvage RAS/BRAF se comportent si mal, les chercheurs ont examiné les profils d’activité génique. En utilisant une méthode appelée analyse d’enrichissement de jeux de gènes, ils ont comparé l’expression de milliers de gènes dans les HMCC et les LMCC. De manière surprenante, les tumeurs fortement méthylées de type sauvage se sont révélées avoir des profils d’expression génique très proches de deux sous-types à haut risque bien connus : les tumeurs présentant une instabilité des microsatellites (MSI-high) et les tumeurs porteuses de la mutation BRAF V600E. Ces deux sous-types sont associés à une maladie agressive et, dans certains contextes, à une moindre réponse à certains traitements. Même après exclusion des rares tumeurs présentant des défauts évidents des systèmes de réparation des mésappariements, la similarité des profils géniques est demeurée, suggérant que la méthylation peut rendre une tumeur « de type MSI » même lorsque les tests standard ne le montrent pas.

Indices sur la résistance aux médicaments et les choix thérapeutiques futurs

L’équipe a ensuite examiné comment ces profils induits par la méthylation pourraient affecter le traitement. Chez les patients dont les tumeurs n’ont pas de mutations RAS ni BRAF, des anticorps bloquant la protéine EGFR sont souvent utilisés, notamment en lignes thérapeutiques ultérieures. Des travaux antérieurs laissaient penser que les tumeurs fortement méthylées répondent moins bien à ces médicaments. Dans cette étude, les profils géniques des HMCC de type sauvage RAS/BRAF ressemblaient à ceux observés dans des modèles expérimentaux résistants à l’anticorps anti-EGFR cetuximab, tandis que les LMCC ressemblaient à des modèles sensibles. Cela renforce l’idée qu’une forte méthylation identifie un sous-groupe de patients dont les tumeurs semblent adaptées à une thérapie anti-EGFR selon les tests génétiques standards, mais qui pourraient en réalité tirer moins de bénéfice et être de meilleurs candidats à d’autres approches, y compris l’immunothérapie ciblant les tumeurs de type MSI.

Ce que cela signifie pour les patients et les médecins

Globalement, l’étude montre que, dans le cancer colorectal métastatique sans mutations RAS ni BRAF, les tumeurs présentant une méthylation généralisée de l’ADN forment un groupe distinct à risque plus élevé. Ces tumeurs se comportent, au niveau de l’activité génique, comme si elles portaient des caractéristiques MSI-high ou BRAF V600E, et elles peuvent être moins sensibles aux anticorps anti-EGFR couramment utilisés. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour confirmer ces résultats et les intégrer dans la pratique clinique courante, la mesure de la méthylation à l’échelle du génome pourrait, à terme, aider les médecins à affiner le pronostic, à choisir des thérapies plus appropriées et à identifier les patients susceptibles de bénéficier de traitements émergents tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Citation: Wakayama, S., Takahashi, S., Ouchi, K. et al. RAS/BRAF wild-type metastatic high-methylated colorectal cancer has gene expression patterns related to MSI-H and BRAF V600E mutant: a translational research. Sci Rep 16, 12566 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42033-w

Mots-clés: cancer colorectal métastatique, méthylation de l’ADN, RAS BRAF de type sauvage, résistance au traitement, instabilité des microsatellites