Il carcinoma colorettale metastatico RAS/BRAF wild-type ad alta metilazione mostra pattern di espressione genica correlati a MSI-H e alla mutazione BRAF V600E: una ricerca traslazionale

Perché questo studio è importante per le persone con tumore del colon

Il carcinoma colorettale è uno dei tumori più comuni al mondo e a molti pazienti vengono oggi proposti trattamenti modulati in base al profilo genetico del loro tumore. Tuttavia, anche quando i tumori appaiono simili al microscopio e condividono le stesse mutazioni geniche note, gli esiti clinici possono essere molto diversi. Questo studio indaga se un altro livello biologico — marcature chimiche sul DNA chiamate metilazione — possa contribuire a spiegare perché alcuni pazienti con carcinoma colorettale metastatico vivono più a lungo e rispondono meglio alle terapie rispetto ad altri.

Due tipi nascosti di carcinoma colon-rettale metastatico

I ricercatori si sono concentrati su pazienti con carcinoma colorettale metastatico arruolati in un ampio trial clinico giapponese che confrontava combinazioni chemioterapiche standard. Dai pazienti sono stati prelevati campioni tumorali conservati e analizzati in dettaglio. Invece di limitarsi a pochi geni, hanno misurato la metilazione del DNA su tutto il genoma e hanno raggruppato i tumori in due categorie generali: carcinoma colorettale ad alta metilazione (HMCC) e carcinoma colorettale a bassa metilazione (LMCC). Hanno inoltre determinato se ogni tumore presentasse mutazioni nei principali oncogeni RAS e BRAF, già utilizzati per guidare le scelte terapeutiche.

Collegare i pattern di metilazione alla sopravvivenza

Su 226 pazienti con dati completi, circa la metà aveva tumori privi di mutazioni in RAS o BRAF (detti wild-type), mentre il resto presentava mutazioni in RAS o BRAF. Nel gruppo complessivo, i pazienti con tumori ad alta metilazione avevano una sopravvivenza globale più breve rispetto a quelli con bassa metilazione. Ma analizzando più nel dettaglio, il team ha scoperto che questa differenza era quasi interamente guidata dal sottogruppo wild-type RAS/BRAF. In questi pazienti l’alta metilazione era fortemente associata a una peggiore sopravvivenza, portando la loro prognosi al livello tipico dei pazienti i cui tumori già presentano mutazioni RAS. Al contrario, tra i pazienti con tumori che avevano già mutazioni RAS, il livello di metilazione non influenzava in modo significativo la prognosi.

Un tumore che si comporta come un sottotipo diverso e più aggressivo

Per capire perché i tumori RAS/BRAF wild-type ad alta metilazione si comportino così male, i ricercatori hanno esaminato i pattern di attività genica. Utilizzando un metodo chiamato gene set enrichment analysis, hanno confrontato l’espressione di migliaia di geni in HMCC rispetto a LMCC. Con sorpresa, i tumori wild-type ad alta metilazione hanno mostrato profili di espressione genica molto simili a due sottotipi noti ad alto rischio: tumori con instabilità dei microsatelliti (MSI-high) e tumori con la mutazione BRAF V600E. Entrambi questi sottotipi sono associati a malattia aggressiva e, in alcuni contesti, a risposte scadenti a certe terapie. Anche escludendo dall’analisi i pochi tumori con difetti evidenti del sistema di riparazione dei mismatch, la similarità nei pattern genici è rimasta, suggerendo che la metilazione può rendere un tumore “MSI-like” anche quando i test standard non lo mostrano.

Indizi sulla resistenza ai farmaci e sulle scelte terapeutiche future

Il gruppo ha quindi indagato come questi pattern guidati dalla metilazione possano influenzare il trattamento. Nei pazienti i cui tumori non presentano mutazioni in RAS e BRAF, gli anticorpi che bloccano la proteina EGFR sono spesso utilizzati, specialmente in linee terapeutiche successive. Studi precedenti suggerivano che i tumori ad alta metilazione rispondono meno bene a questi farmaci. Nel presente studio, i pattern genici dei tumori RAS/BRAF wild-type HMCC ricordavano quelli visti in modelli sperimentali resistenti all’anticorpo anti-EGFR cetuximab, mentre LMCC assomigliava a modelli sensibili. Questo supporta l’idea che l’alta metilazione identifichi un sottogruppo di pazienti i cui tumori appaiono idonei alla terapia anti-EGFR secondo i test genetici standard ma che potrebbero in realtà trarre meno beneficio, e che potrebbero invece essere candidati migliori per approcci alternativi, inclusa l’immunoterapia mirata ai tumori MSI-like.

Cosa significa per pazienti e medici

Nel complesso, lo studio mostra che nel carcinoma colorettale metastatico senza mutazioni RAS o BRAF, i tumori con metilazione diffusa del DNA costituiscono un gruppo distinto e a rischio più elevato. Questi tumori si comportano, a livello di attività genica, come se avessero caratteristiche MSI-high o BRAF V600E, e potrebbero essere meno sensibili agli anticorpi anti-EGFR comunemente usati. Sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare questi risultati e tradurli in test di routine, la misurazione della metilazione genomica potrebbe in futuro aiutare i medici a perfezionare la prognosi, scegliere terapie più appropriate e identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di trattamenti emergenti, come gli inibitori dei checkpoint immunitari.

Citazione: Wakayama, S., Takahashi, S., Ouchi, K. et al. RAS/BRAF wild-type metastatic high-methylated colorectal cancer has gene expression patterns related to MSI-H and BRAF V600E mutant: a translational research. Sci Rep 16, 12566 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42033-w

Parole chiave: carcinoma colorettale metastatico, metilazione del DNA, RAS BRAF wild type, resistenza ai trattamenti, instabilità dei microsatelliti