סרטן קולורקטלי גרורתי מסוג RAS/BRAF בר-פראי ובעל מתילציה גבוהה מציג דפוסי ביטוי גנים הקשורים ל‑MSI‑H ולמוטציית BRAF V600E: מחקר תרגומי

מדוע המחקר הזה חשוב לחולי סרטן המעי הגס

סרטן המעי הגס הוא אחד הסוגים השכיחים ביותר של סרטן בעולם, וכיום מוצעות לחולים טיפולים המותאמים למבנה הגנטי של הגידול שלהם. עם זאת, גם כאשר הגידולים נראים דומים במיקרוסקופ ויש להם את אותן מוטציות ידועות, תוצאים של מטופלים יכולים להיות שונים מאוד. המחקר הזה בוחן האם שכבה נוספת של ביולוגיה — תגיות כימיות על ה‑DNA המכונות מתילציה — יכולה לעזור להסביר מדוע חלק מהחולים עם סרטן קולורקטלי גרורתי חיים יותר או מגיבים טוב יותר לטיפול לעומת אחרים.

שתי תת‑סוגים חבויים של סרטן מעי גרורתי

החוקרים התמקדו בחולים עם סרטן קולורקטלי גרורתי שלקחו חלק בניסוי קליני גדול ביפן שהשווה בין קומבינציות כימותרפיה סטנדרטיות. מהחולים הללו אספו דגימות גידול משומרות וניתחו אותן בפירוט. במקום להסתכל רק על קומץ גנים, הם מדדו את המתילציה של ה‑DNA ברחבי הגנום וחילקו את הגידולים לשתי קטגוריות רחבות: סרטן קולורקטלי בעל מתילציה גבוהה (HMCC) וסרטן בעל מתילציה נמוכה (LMCC). הם גם קבעו האם בכל גידול יש מוטציות בנהגים חשובים הנקראים RAS ו‑BRAF, שמנחים כבר כיום החלטות טיפוליות.

קישור בין דפוסי מתילציה להישרדות

מקרב 226 מטופלים עם נתונים completos, בערך חצי היו עם גידולים ללא מוטציות ב‑RAS או BRAF (המכונים בר‑פראי), בעוד שהאחרים נשאו מוטציות ב‑RAS או ב‑BRAF. בכלל המטופלים, אלה עם גידולים בעלי מתילציה גבוהה חוו הישרדות כוללת קצרה יותר מאשר אלה עם מתילציה נמוכה. אך כאשר הצוות בחן את הנתונים ביתר פירוט, התברר שההבדל הזה נבע כמעט לחלוטין מקבוצת ה‑RAS/BRAF הבר‑פראית. אצל חולים אלה מתילציה גבוהה נקשרה בעוצמה לתוחלת חיים גרועה יותר, והורידה את הפרוגנוזה לרמה המקובלת בחולים עם גידולים שנושאים כבר מוטציות ב‑RAS. לעומת זאת, בקרב חולים שהגידול שלהם כבר נשא מוטציות ב‑RAS, רמת המתילציה לא שינתה משמעותית את הפרוגנוזה.

גידול המתנהג כמו תת‑סוג אחר ואגרסיבי יותר

כדי להבין מדוע גידולים בר‑פראיים עם מתילציה גבוהה מתנהגים כל כך גרוע, החוקרים בחנו דפוסי פעילות גנים. באמצעות שיטה שנקראת ניתוח העשרה של סטים של גנים (gene set enrichment analysis), השוו הם את ביטוי אלפי גנים ב‑HMCC מול LMCC. באופן מפתיע, הגידולים הבר‑פראיים עם מתילציה גבוהה הראו פרופילי ביטוי גנים שדמו במידה רבה לשני תת‑הסוגים ידועים וסיכון‑גבוה: גידולים עם חוסר יציבות במיקרו‑סלייט (MSI‑high) וגידולים עם מוטציית BRAF V600E. שני תת‑הסוגים אלה מקושרים למחלה אגרסיבית ובמקרים מסוימים לתגובות גרועות לתרופות מסוימות. גם כאשר הוסרו מהניתוח הגידולים המעידים באופן ברור על כשלים בתיקון שגיאות התא (mismatch repair), הדמיון בדפוסי הביטוי נותר, מה שמרמז כי המתילציה יכולה להפוך גידול ל"דמוי‑MSI" גם כאשר הבדיקות הרגילות אינן מראות זאת.

לאחר מכן הצוות שאל כיצד דפוסי המתילציה הללו עלולים להשפיע על טיפול. בחולים שהגידולים שלהם חסרים מוטציות ב‑RAS ו‑BRAF, לעתים משתמשים בנוגדנים החוסמים את חלבון ה‑EGFR, במיוחד בשורות טיפול מאוחרות. עבודות קודמות רמזו כי גידולים בעלי מתילציה גבוהה מגיבים פחות טוב לתרופות אלה. במחקר הנוכחי דפוסי הגנים ב‑HMCC הבר‑פראיים דמו לאלו שנצפו במודלים ניסיוניים העמידים לנוגדן האנטי‑EGFR סייטוקסימב (cetuximab), בעוד ש‑LMCC דמה למודלים רגישים. ממצא זה תומך ברעיון שמתילציה גבוהה מסמנת תת‑קבוצה של חולים שגידוליהם נראים על‑פי בדיקות גנטיות סטנדרטיות כשמתאימים לטיפול אנטי‑EGFR אך בפועל פחות צפויים להפיק ממנו תועלת, ואשר עשויים להתאים יותר לגישות אחרות, כולל אימונותרפיה המיועדת לגידולים דמויי‑MSI.

מה המשמעות הזו לחולים ולרופאים

בסך הכול, המחקר מראה כי בסרטן קולורקטלי גרורתי ללא מוטציות ב‑RAS או BRAF, גידולים עם מתילציה נרחבת של ה‑DNA יוצרים קבוצה מובחנת ובעלת סיכון גבוה יותר. גידולים אלה מתנהגים, ברמת פעילות הגנים, כאילו היו בעלי מאפייני MSI‑high או BRAF V600E, ועלולים להגיב פחות לנוגדני ה‑EGFR הנפוצים. בעוד שיידרשו מחקרים נוספים כדי לאמת את הממצאים ולתרגמם לבדיקה שגרתית, מדידה של מתילציה על‑רשתיתית עשויה בסופו של דבר לסייע לרופאים לחדד את ההערכה הפרוגנוסטית, לבחור טיפולים מתאימים יותר ולזהות חולים שעשויים להפיק תועלת מטיפולים חדשים כגון מעכבי נקודות ביקורת חיסונית.

ציטוט: Wakayama, S., Takahashi, S., Ouchi, K. et al. RAS/BRAF wild-type metastatic high-methylated colorectal cancer has gene expression patterns related to MSI-H and BRAF V600E mutant: a translational research. Sci Rep 16, 12566 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-42033-w

מילות מפתח: סרטן קולורקטלי גרורתי, מתילציה של DNA, RAS BRAF בר‑פראי, עמידות לטיפול, חוסר יציבות במיקרו‑סולקיות