Nrf2/SLC7A11/GPX4通路：连翘内酯在抑制脑缺血再灌注损伤进程中抑制铁死亡的潜在靶点

为什么中风会“二次伤害”

发生缺血性卒中时，血栓阻塞了部分脑组织的血流。医生紧急恢复血管通畅，但恢复血流的过程本身可能引发另一轮损伤，这种现象称为再灌注损伤。本研究探讨了一种来自传统中药的天然化合物连翘内酯，是否能通过抑制一种由铁驱动的破坏性细胞死亡——铁死亡，来保护脑细胞免受这一“第二次打击”。

显微镜下的植物化合物

连翘内酯提取自中药材红葳（Rabdosia rubescens），该药材历史悠久，已知具有抗炎和抗氧化作用。研究者推测它可能在中风后的关键窗口期保护大脑。为检验这一设想，他们采用两种互补模型：大鼠短暂阻断脑动脉随后恢复血流的体内模型，以及神经样细胞在缺氧缺糖后再氧合的体外培养模型。两种系统共同模拟了临床上血栓导致供血中断后突然恢复灌注时脑组织所经历的情形。

当铁与氧化物变致命

研究团队把注意力集中在铁死亡上，这是一种新近被识别的细胞死亡类型，由铁积聚和细胞膜脂质的失控氧化驱动。在大鼠模型中，随再灌注时间延长，神经功能评分恶化、脑梗死体积增大、神经元形态紊乱和死亡增多。脑组织内出现铁积累和氧化损伤的化学标志，细胞的线粒体——能源器官——变形并出现空泡。同时，一个关键的保护性信号通路——由Nrf2、SLC7A11和GPX4组成——逐渐减弱。该通路通常帮助细胞调控铁和抗氧化能力；当其活性下降时，促铁死亡标志物上升，表明再灌注后铁死亡被强烈激活。

连翘内酯如何改变局面

在动脉阻塞前对大鼠进行连翘内酯预处理能以剂量依赖的方式改善上述结局。接受较高剂量的动物显示出更好的血流恢复、更小的梗死面积和短期神经行为改善。它们的神经元形态更接近正常，铁沉积减少，铁死亡的生化信号——活性氧分子、铁超载和脂质分解产物——均被抑制。在大鼠脑组织和培养细胞中，连翘内酯提高了Nrf2、SLC7A11和GPX4的表达，同时降低了促铁死亡蛋白的水平。电子显微镜下线粒体更为健康和完整，提示该化合物在再灌注应激期间帮助维持细胞核心机器的完整性。

探查细胞的防御开关

为验证该保护通路是否为连翘内酯作用的核心，研究者在培养的神经样细胞中选择性下调了Nrf2。Nrf2被沉默后，连翘内酯不再能完全恢复铁与抗氧化体系的平衡：有害分子和铁水平再次上升，细胞存活率下降，细胞死亡增加。这一逆转表明连翘内酯的益处在很大程度上依赖于Nrf2激活下游防御因子（包括SLC7A11和GPX4）的能力，这些因子共同维持谷胱甘肽这一关键细胞抗氧化剂并防止膜脂质过氧化。

这对未来卒中治疗意味着什么

对普通读者而言，核心信息是：这项工作识别出一种天然分子，能够帮助脑细胞抵御在卒中后恢复血流时发生的剧烈化学风暴。通过增强一条控制铁代谢和抗氧化储备的内部防御回路，连翘内酯减少了一种特定的、依赖铁的细胞死亡形式，并在动物和细胞模型中限制了早期脑损伤。该研究尚不能证明连翘内酯在人类中安全或有效，也未涉及长期康复，但它提供了一个有前景的蓝图：以Nrf2–SLC7A11–GPX4通路为靶点来抑制铁死亡，未来或可与溶栓和取栓等恢复血流的治疗互为补充，将救命的再灌注变为更安全的救援，而非双刃剑。

引用: Zhang, D., Shao, L., He, M. et al. Nrf2/SLC7A11/GPX4 pathway, a potential target of oridonin in inhibiting ferroptosis during cerebral ischemia-reperfusion injury progression. Sci Rep 16, 14597 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-38658-6

关键词: 缺血性卒中, 再灌注损伤, 铁死亡, 连翘内酯, 神经保护