同源重组缺陷和半合子性驱动乳腺癌中的耐药性

为什么遗传基因会改变癌症治疗选择

许多人知道遗传BRCA基因突变会增加乳腺癌风险。本研究提出了一个不同的问题：一旦癌症出现，遗传突变是否也会影响肿瘤如何进化以及对哪些药物产生耐药性？通过追踪数千名患者并分析其肿瘤DNA，研究人员表明，在某些乳腺癌中，起始的遗传“布线”几乎可以预先决定耐药性的出现方式——以及哪些疗法最可能失效或成功。

遗传风险遇上肿瘤进化

研究团队分析了超过5,800名在纪念斯隆-凯特琳癌症中心及其他机构测序了肿瘤和血液的乳腺癌患者。他们关注携带诸如BRCA1、BRCA2、CHEK2、ATM和PALB2等DNA修复基因的有害遗传变异者，并将其与未携带此类变异的患者进行比较。如预期，遗传突变影响了患者发生的乳腺癌类型——例如，BRCA1携带者常为三阴性疾病，而许多BRCA2携带者则为激素驱动的HER2阴性肿瘤。但关键发现是，生殖系BRCA2（gBRCA2）携带者的肿瘤异常容易获得发生在另一个名为RB1基因的损伤，而RB1在控制细胞分裂方面至关重要。

一线标准治疗中的隐性弱点

激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌通常首先采用内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，这类药物依赖完整的RB1通路来抑制细胞生长。研究者比较疗效时发现，携带gBRCA2的患者在这些组合疗法下的无进展生存明显短于未携带该突变的相似患者。这一模式在一个大型、独立的全国性数据集中也得到了验证。重要的是，gBRCA2状态并不预测对大多数其他治疗的不良结果，这表明问题特异于基于CDK4/6的方案，而非一般性的侵袭性疾病标志。

缺失一份基因拷贝如何为耐药铺路

深入肿瘤DNA分析，科学家们发现了一个两步机制。BRCA2和RB1位于同一条染色体的相近位置。在许多gBRCA2肿瘤中，癌细胞已经丢失了包含这两个基因的染色体片段的一份拷贝，导致RB1仅剩下一份功能拷贝——这种状态称为半合子性（hemizygosity）。由于这些肿瘤还具有缺陷的高保真DNA修复系统（同源重组缺陷），它们倾向于进行错误易发的修复。在CDK4/6抑制剂的选择压力下，这种组合使得细胞统计学上更容易获得第二次“打击”，从而消灭剩余的RB1拷贝。研究显示，此类获得性RB1丧失在gBRCA2肿瘤中比在其他肿瘤中常见数倍，并主要发生在起始时仅有一份功能性RB1拷贝的肿瘤中。

当DNA修复缺陷助长逃逸途径

研究人员接着探究这一观点在患者之外是否成立。在多种来源于BRCA2携带者并在小鼠体内生长的患者来源肿瘤模型中，CDK4/6抑制剂持续失效，且变得耐药的肿瘤几乎总是丧失了RB蛋白。对这些耐药肿瘤的全基因组测序显示出大型缺失和其他典型的DNA修复失败留下的痕迹。相比之下，称为PARP抑制剂的药物专门利用DNA修复缺陷，在这些相同的BRCA2突变模型中仍保持有效。在一部分在CDK4/6治疗进展后接受PARP抑制剂的临床患者中，大多数人使用PARP抑制剂获得的疾病控制期比先前的CDK4/6方案更长，且肿瘤缩小更为常见。

重新思考治疗顺序

这些发现表明，对于具有激素驱动性乳腺癌并携带gBRCA2或类似DNA修复缺陷的患者，先使用CDK4/6抑制剂的标准策略可能在无意中将肿瘤引导向一种可预测且难治的由RB1丧失驱动的耐药形式。将PARP抑制剂提前应用于治疗过程中，既可利用现有的DNA修复弱点，也可能阻止或延缓RB1缺失、对CDK4/6耐药克隆的进化。更广泛地说，这项工作提出：治疗前肿瘤中基因拷贝的详细排列不仅可以预测药物是否有效，还可以精准预测耐药可能如何出现，从而为更具前瞻性和个体化的治疗规划打开大门。

引用: Safonov, A., Lee, M., Brown, D.N. et al. Homologous recombination deficiency and hemizygosity drive resistance in breast cancer. Nature 652, 752–762 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10197-0

关键词: BRCA2 乳腺癌, CDK4/6 抑制剂耐药, RB1 丧失, PARP 抑制剂治疗, 同源重组缺陷