流感聚合酶共转录“帽子偷取”机制

流感病毒如何窃取我们细胞的信使帽

每到冬季，流感病毒在人群中迅速传播，而它们的成功依赖于在我们细胞核内上演的一场出人意料的精密窃取。为了合成自己的基因信息，流感病毒无法自行制造细胞通常加在RNA前端的保护性“帽”。相反，它们直接从我们新合成的RNA上夺取这一帽结构，这一手法称为“帽子劫取”。本研究以分子细节揭示了流感病毒如何附着于人类转录机器并切下这些帽，以供自身复制使用。

细胞的复制机器与病毒的搭便车者

人类细胞依赖一种庞大的蛋白复合体——RNA聚合酶II，来读取DNA并生成随后翻译为蛋白质的RNA拷贝。RNA一旦从这台机器中伸出，其他细胞因子会迅速在其前端加上保护性的帽结构，帮助稳定分子并确保其能从细胞核转运并被翻译。流感病毒就在同一核区内活动。其自身的聚合酶复合体，称为FluPol，不能合成帽，但完全依赖带帽的RNA片段来启动将病毒基因组复制成信使RNA的过程。先前研究表明FluPol会与RNA聚合酶II结合，但这种相互作用如何将FluPol定位到能抓取并切割宿主RNA的位置尚不清楚。

捕捉流感—宿主合作体的运作瞬间

为了解析这一过程，研究者在试管中重建了人类转录装置的关键部分：正在与DNA结合并合成带帽RNA的RNA聚合酶II，以及抓握新生RNA的延伸因子DSIF。随后他们加入FluPol，并用冷冻电镜在近原子分辨率下可视化该联合复合体的结构，分别拍摄了病毒切割发生前后的状态。平行的生化实验测量了在不同条件下（例如RNA聚合酶II尾部有无化学修饰或有无DSIF存在）FluPol切割宿主RNA的效率。

病毒切口的地点与形成方式

结构显示FluPol贴靠在RNA聚合酶II的一侧，正好位于新生RNA的出口处。FluPol的一部分能识别聚合酶II尾部带有特定磷酸化修饰的状态——这是转录早期的标志。另一部分，即PB2“帽结合”区域，楔入聚合酶II表面位于RNA出口通道下方的一个沟槽，并夹持住RNA前端的帽结构。与此同时，FluPol的PA“内切核酸酶”区域接触到已从其常规位置旋转以让路的DSIF，DSIF帮助引导RNA朝向病毒的切割位点。这些接触点共同稳定了复合体，使内切核酸酶能在距帽大约10–15个核苷酸处切割宿主RNA，产生病毒可以利用的短带帽片段。

从被盗片段到病毒信使

在另一张在允许切割条件下获得的结构快照中，研究者发现即便RNA被切断，FluPol仍然附着在宿主装置上。帽结构仍牢牢嵌在PB2口袋中，而被切开的片段新暴露的末端则摆向FluPol的活性中心，病毒在此处开始复制其RNA。此状态下的FluPol整体形态与先前描述的“预启动”构象高度相符，表明从帽子劫取到全面病毒转录所需的构象变化很小。细胞水平的实验中，通过突变破坏FluPol、DSIF与聚合酶II之间的单个接触点，显示这些微小界面的破坏会显著降低病毒聚合酶活性，甚至在某些情况下影响病毒的整体适应性。

这些发现为何重要

这项工作表明流感并非从任意RNA上夺取帽；它针对的是转录的一个非常早期阶段，在该阶段聚合酶II、其修饰的尾部、DSIF和新完成的帽结构恰好聚合在一起。FluPol停靠在这个复合平台上，利用DSIF将RNA呈递到切割位点，剪下带帽片段，然后将该片段直接送入自身的复制机械以启动病毒mRNA的产生。对非专业读者而言，关键结论是流感的成功取决于病毒与宿主蛋白之间一种精确的物理抱合。尽管这些小而平面的接触界面对药物设计构成挑战，但这些原子级的结构图现在准确指示出未来抗病毒药物可插入以破坏这一窃取过程、遏制流感感染的位置。

引用: Rotsch, A.H., Li, D., Dupont, M. et al. Mechanism of co-transcriptional cap snatching by influenza polymerase. Nature 652, 1281–1288 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10189-0

关键词: 流感病毒, 帽子劫取, RNA聚合酶II, 病毒转录, 冷冻电镜结构