既往治疗后HER2阴性转移性乳腺癌中安洛替尼联合化疗的II期试验：疗效与蛋白组学生物标志物分析

这项研究对患者和家庭的重要性

对于许多晚期乳腺癌患者，首轮治疗失效后可用的治疗选择会变得越来越少。医生通常转而使用标准化疗，但这通常只能将病情延缓几个月。本研究探讨在化疗中加入口服靶向药物安洛替尼，是否能为一种常见的晚期乳腺癌类型的患者争取更长的无进展时间，同时不过度增加难以忍受的副作用。研究也在寻找血液中的标志物，可能有助于预测哪些患者受益最大。

一种常见但难治的乳腺癌类型

大多数乳腺癌被归类为HER2阴性，意味着细胞上没有额外的HER2生长信号拷贝。这类肿瘤包括激素受体阳性癌和三阴性乳腺癌。近年来，内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和免疫治疗等药物改善了首线治疗的疗效。但一旦癌症发生转移并逃避这些疗法，许多地区（包括中国）的患者仍主要依赖传统化疗。这种策略通常仅能控制疾病约三到四个月，对于已接受过一次或多次治疗的患者仍存在明显的治疗空白。

II期试验中的新联合策略

研究者在33名既往接受至少一次转移性治疗后病情进展的HER2阴性转移性乳腺癌女性中开展了一项II期临床试验。所有患者整体健康状况良好。患者接受安洛替尼——一种可口服、阻断肿瘤新生血管多条信号通路的药物——与由主治医师选择的若干标准化疗药物之一联合使用。经过四到八个周期治疗后，病情至少稳定的患者进入维持治疗阶段：激素敏感肿瘤的女性继续服用安洛替尼联合内分泌治疗，而三阴性患者则单用安洛替尼。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的副作用为止。

治疗效果如何

在中位随访略超两年后，中位无进展生存期为8.3个月，超过历史上类似患者单用化疗的预期中位值的两倍以上。总生存期中位数达到22.2个月。约三分之一患者影像学上出现明显肿瘤缩小，超过九成患者至少在一段时间内阻止了疾病进展。该联合方案在激素受体阳性和三阴性肿瘤中均表现出活性，且三阴性小群体获得了特别长的中位无进展时间。然而，作者提醒这一亚组样本量较小，因此这些令人鼓舞的结果需要在更大规模的试验中得到验证。

血液蛋白提示的受益线索

为探究为何部分患者比其他人更能获益，团队在治疗前检测了血样中92种与免疫和癌症相关的蛋白质，并将病情进展迅速者与获得较长期控制者进行了比较。若干蛋白表现突出：起始水平较高的CSF‑1、VEGF以及免疫因子IL‑6、IL‑10和IL‑12与较短的受益期相关联。这些分子与滋养肿瘤的新生血管生成及有利于肿瘤、抑制免疫的微环境有关。研究结果提示，基线呈更为炎症性且血管丰富的肿瘤环境可能使癌症对安洛替尼加化疗的反应性降低，但该研究无法证明因果关系，也未随访这些水平随时间的变化。

安全性与研究局限

该联合方案的副作用总体可控，与临床上对化疗和抗血管药物的预期一致。最常见的问题是血脂和血糖升高、贫血、白细胞计数下降以及轻度肝功能检测异常。较严重事件如重度中性粒细胞减少和高血脂约发生在五分之一患者中，部分女性需要减少安洛替尼剂量。重要的是，没有死亡被归因于治疗，也无人因副作用被迫永久停止所有治疗。尽管如此，本试验样本量小、无单纯化疗对照组，且仅包含少量三阴性病例，因此安洛替尼的具体增益仍不确定。

对未来治疗的可能意义

对于已接受过标准治疗的HER2阴性转移性乳腺癌患者，这项早期研究表明，在化疗中加入口服抗血管药物可能提供更长的疾病控制且安全性可接受，尤其是在新型昂贵靶向药物不广泛可及的环境中。血液蛋白结果提示，未来通过简单的血液检测或许能帮助医生评估患者更可能或较不可能从该方案获益。作者目前正在启动一项规模更大、多中心的试验，并进行更详尽的血液监测，以证实该策略是否真正改善生存并优化可用于个体化治疗的生物标志物信号。

引用: Xu, T., Gu, Q., Li, S. et al. Phase II trial of anlotinib-chemotherapy combination in pretreated HER2-negative metastatic breast cancer: therapeutic efficacy and proteomic biomarker profiling. npj Breast Cancer 12, 47 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00914-3

关键词: 转移性乳腺癌, HER2阴性, 安洛替尼, 化疗联合, 生物标志物