ניסוי פאזה II של שילוב אנלוטיניב-כימותרפיה בסרטן השד גרורתי שלילי ל‑HER2 לאחר טיפול קודם: יעילות טיפולית ופרופיל ביומרקרים חלבוניים

מדוע מחקר זה חשוב למטופלות ולמשפחותיהן

לאחר שכלי הטיפול הראשוניים מפסיקים לפעול, אפשרויות הטיפול עבור נשים רבות עם סרטן שד מתקדם מצטמצמות. לעתים קרובות הרופאים נזקקים לכימותרפיה סטנדרטית, אשר מעכבת את המחלה רק למספר חודשים בודדים. מחקר זה בוחן האם הוספת תרופה ממוקדת שניתנת דרך הפה, אנלוטיניב, לכימותרפיה יכולה להעניק לחולות עם סוג נפוץ של סרטן שד מתקדם זמן ארוך יותר עד החמרת המחלה, ללא תופעות לוואי בלתי נסבלות. בנוסף, המחקר מחפש סימני דם שייתכן ויעזרו לחזות מי מרוויחה מהשילוב.

צורת סרטן שכיחה אך קשה לטיפול

הרוב המוחלט של מקרי סרטן השד מסווגים כליליים כשליליים ל‑HER2, כלומר אינם נושאים העתקות נוספות של אות הצמיחה HER2 בתאי הגידול. גידולים אלה כוללים גידולי חלבון הורמונלי חיובי וכן גידולים טריפל־נגטיביים. בשנים האחרונות תרופות כמו טבליות הורמונליות, מעכבי CDK4/6 וטיפולים אימונולוגיים שיפרו תוצאות בסיבוב הטיפולי הראשון. אך כאשר הסרטן מתפשט והופך לעמיד לטיפולים אלה, חולות רבות, כולל במדינות רבות כמו סין, מסתמכות בעיקר על כימותרפיה מסורתית. גישה זו בדרך כלל שולטת במחלה רק למשך שלושה עד ארבעה חודשים, ומשאירה פער משמעותי בטיפול עבור חולות שטופלו כבר פעם או יותר.

גישת שילוב חדשה בניסוי פאזה II

החוקרים ערכו ניסוי קליני פאזה II ב‑33 נשים עם סרטן שד גרורתי שלילי ל‑HER2, שלחמן המחלה החמירה לאחר טיפול מטסטטי אחד לפחות. בכולן המצב הכללי היה טוב. המטופלות קיבלו אנלוטיניב — תרופה אוראלית החוסמת מספר אותות שהגידולים משתמשים בהם ליצירת כלי דם חדשים — יחד עם אחת ממספר תרופות כימותרפיות סטנדרטיות שנבחרו על ידי הרופא. לאחר ארבע עד שמונה סבבים, מי שהגידול שלהן לפחות הוצב במצב יציב עברו לשלב שמירה: נשים עם גידולים רגישים להורמונים המשיכו אנלוטיניב בשילוב טיפול הורמונלי, בעוד נשים עם מחלה טריפל‑נגטיבית קיבלו אנלוטיניב בלבד. הטיפול נמשך עד התקדמות המחלה או עד שהופיעו תופעות לוואי בלתי מקובלות.

עד כמה הטיפול עבד

לאחר מעקב חציוני של מעט יותר משנתיים, הזמן עד לגדילה מחודשת של הסרטן — הישרדות ללא התקדמות (PFS) — עמד על חציון של 8.3 חודשים, יותר מכפול מהציפיות ההיסטוריות לכימותרפיה בלבד בחולות דומות. ההישרדות הכוללת הגיעה לחציון של 22.2 חודשים. כשיעור של כשליש מהמטופלות נצפתה התכווצות ניכרת של הגידול בסריקות, ולמעלה מתשע מתוך עשר לפחות נשמרה עצירת התקדמות למשך תקופה. השילוב הראה פעילות גם בגידולים רגישים להורמונים וגם בגידולים טריפל‑נגטיביים, כאשר קבוצה הטריפל‑נגטיבית הקטנה הציגה חציון ארוך במיוחד עד התקדמות. עם זאת, מחברי המחקר מזהירים שהקבוצה המשנית הזו הייתה קטנה, ולכן התוצאות המעודדות הללו דורשות אישור בניסויים גדולים יותר.

רמזים מחלבוני הדם לגבי מי מרוויח

כדי לחקור מדוע חלק מהמטופלות התגמשו טוב יותר מאחרות, הצוות מדד 92 חלבונים הקשורים למערכת החיסון ולסרטן בדגימות דם שנלקחו לפני הטיפול. הם השוו בין נשים שמחלתן התקדמה במהירות לבין אלה שנהנו מבקרה ממושך יותר. כמה חלבונים בלטו: רמות פתיחה גבוהות של CSF‑1, VEGF ושל המוליכים החיסוניים IL‑6, IL‑10 ו‑IL‑12 קושרו לתועלת קצרה יותר מהשילוב. מולקולות אלה קשורות לצמיחת כלי דם המזינים את הגידולים ולמיקרו‑סביבה מדכאת חיסונית הנוחה לגידול. הממצאים מרמזים כי רקע דלקתי ועשיר בכלי דם כבר בתחילת הדרך עשוי להפוך גידולים לפחות רגישים לאנלוטיניב ביחד עם כימותרפיה, אם כי המחקר אינו יכול להוכיח סיבתיות ולא עקב אחר שינויים ברמות אלו לאורך זמן.

בטיחות ומגבלות המחקר

תופעות הלוואי שנצפו עם השילוב היו בדרך כלל ניתנות לניהול ובהתאם למה שרופאים מצפים מכימותרפיה ומתכשירים הפוגעים בכלי דם. הבעיות השכיחות ביותר כללו עליות בשומנים ובסוכר בדם, אנמיה, ספירות לבנות נמוכות ושינויים קלים בבדיקות כבד. אירועים חמורים יותר כמו ניטרופניה קשה ושומנים גבוהים בדם הופיעו בכ‑כ‑1 מתוך 5 חולות, וחלק מהנשים נזקקו להפחתת מינון של אנלוטיניב. חשוב לציין שלא תועדו מקרי מוות שיוחסו לטיפול, ואף אחת לא נאלצה להפסיק את כל הטיפול לצמיתות בגלל תופעות לוואי. עם זאת, הניסוי היה קטן, ללא קבוצת השוואה שקיבלה כימותרפיה בלבד, וכלל רק מספר קטן של מקרים טריפל‑נגטיביים, ולכן הערך המתווסף המדויק של אנלוטיניב נותר לא ודאי.

מה זה עשוי להביא לטיפול בעתיד

עבור מטופלות עם סרטן שד גרורתי שלילי ל‑HER2 שקיבלו כבר טיפולים סטנדרטיים, מחקר מוקדם זה מציע כי הוספת תרופה אוראלית מונעת‑כלי‑דם לכימותרפיה עשויה להציע שליטה ממושכת יותר במחלה עם פרופיל בטיחות מקובל, במיוחד בהקשרים שבהם תרופות ממוקדות חדשות ויקרות אינן זמינות באופן נרחב. ממצאי חלבוני הדם מרמזים כי בדיקות דם פשוטות עשויות בעתיד לעזור לרופאים להעריך מי סביר יותר להפיק תועלת משיטה זו. הכותבים משיקים כעת ניסוי רב‑מרכזי גדול יותר עם ניטור דם מפורט יותר כדי לאשש האם האסטרטגיה משפרת באמת הישרדות ולחדד את אותות הביומרקרים שיכולים להנחות טיפול מותאם אישית.

ציטוט: Xu, T., Gu, Q., Li, S. et al. Phase II trial of anlotinib-chemotherapy combination in pretreated HER2-negative metastatic breast cancer: therapeutic efficacy and proteomic biomarker profiling. npj Breast Cancer 12, 47 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00914-3

מילות מפתח: סרטן השד גרורתי, שלילי ל‑HER2, אנלוטיניב, שילוב עם כימותרפיה, ביומרקרים