Фаза II исследования комбинации анлотиниба с химиотерапией у пациентов с ранее леченным HER2-негативным метастатическим раком молочной железы: терапевтическая эффективность и протеомное профилирование биомаркеров

Почему это исследование важно для пациентов и их семей

Для многих женщин с распространённым раком молочной железы варианты лечения сокращаются после того, как первые линии терапии перестают действовать. Врачам часто приходится возвращаться к стандартной химиотерапии, которая замедляет прогресс только в течение нескольких месяцев. В этом исследовании изучают, может ли добавление перорального таргетного препарата анлотиниба к химиотерапии дать пациенткам с распространённым HER2-негативным раком молочной железы больше времени до прогрессирования болезни при приемлемой переносимости. Также исследуют кровяные маркёры, которые могли бы предсказывать, кто получит наибольшую пользу.

Распространённый, но трудно поддающийся лечению подтип рака

Большинство случаев рака молочной железы классифицируются как HER2-негативные, то есть клетки не несут повышенной экспрессии сигнала роста HER2. В эту группу входят опухоли с положительными гормональными рецепторами и трижды негативные опухоли. В последние годы препараты — гормональная терапия, ингибиторы CDK4/6 и иммунотерапия — улучшили результаты в первой линии лечения. Но когда рак распространяется и ускользает от этих методов, во многих регионах мира, включая Китай, пациенты по-прежнему в основном получают традиционную химиотерапию. Такой подход обычно контролирует болезнь всего три–четыре месяца, оставляя значительный пробел в лечении пациентов, которые уже получали одну или более линий терапии.

Новый комбинированный подход в исследовании фазы II

Исследователи провели фазу II клинического исследования с участием 33 женщин с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, у которых болезнь прогрессировала после как минимум одной предшествующей терапии при метастазах. Все пациентки имели удовлетворительное общее состояние. Пациенткам назначали анлотиниб — пероральный препарат, блокирующий несколько сигналов, которые опухоли используют для образования новых сосудов — в сочетании с одной из нескольких стандартных химиотерапий, выбранных лечащим врачом. После четырёх–восьми циклов те, у кого опухоль была как минимум стабилизирована, переходили на фазу поддерживающей терапии: при гормонально-чувствительных опухолях продолжали анлотиниб в сочетании с гормональной терапией, а при трижды негативных — анлотиниб в одиночку. Лечение продолжалось до прогрессирования или неприемлемых побочных эффектов.

Насколько эффективно было лечение

После медианы наблюдения чуть более двух лет медиана времени до прогрессирования (progression-free survival) составила 8,3 месяца — более чем вдвое превышая исторические показатели при одной лишь химиотерапии у схожих пациентов. Медиана общей выживаемости составила 22,2 месяца. Примерно у одной из трёх пациенток опухоли заметно уменьшились на снимках, и более чем у девяти из десяти по крайней мере временно удалось остановить прогрессирование. Комбинация продемонстрировала активность как при гормонально-рецептор-положительных опухолях, так и при трижды негативных, при этом небольшая группа с трижды негативным раком показала особенно длительную медиану до прогрессирования. Авторы предупреждают, однако, что эта подгруппа была мала, и эти обнадеживающие результаты требуют подтверждения в более крупных исследованиях.

Подсказки от белков крови о том, кто получает пользу

Чтобы понять, почему одни пациентки ответили лучше других, исследователи измерили 92 белка, связанных с иммунитетом и раком, в образцах крови перед началом лечения. Они сравнили пациенток с быстрым прогрессированием и тех, у кого контроль болезни был длительным. Выделились несколько белков: более высокие исходные уровни CSF‑1, VEGF и иммунных медиаторов IL‑6, IL‑10 и IL‑12 ассоциировались с более коротким периодом пользы от комбинации. Эти молекулы связаны с ростом сосудов, питающих опухоль, и с иммунно-подавляющей, опухоль-способствующей средой. Результаты предполагают, что более воспалительная и сосудисто богатая среда опухоли на старте может уменьшать чувствительность к анлотинибу в сочетании с химиотерапией, хотя исследование не доказывает причинно-следственную связь и не отслеживало динамику этих уровней во времени.

Безопасность и ограничения исследования

Побочные эффекты комбинации в целом были управляемыми и соответствовали ожидаемым реакциям на химиотерапию и препараты, нацеленные на сосуды. Наиболее частыми проблемами были повышение уровней липидов и сахара в крови, анемия, снижение числа лейкоцитов и лёгкие изменения печёночных тестов. Более серьёзные события, такие как тяжёлая нейтропения и выраженная гиперлипидемия, отмечались примерно у одной из пяти пациенток, некоторым женщинам потребовалось снижение дозы анлотиниба. Важно, что ни одна смерть не была отнесена к лечению, и никто не прекратил всю терапию навсегда из‑за побочных эффектов. Тем не менее исследование было небольшим, не имело контрольной группы, получавшей только химиотерапию, и включало лишь небольшое число пациенток с трижды негативным раком, поэтому точная добавочная польза анлотиниба остаётся неопределённой.

Что это может значить для будущего ухода

Для пациенток с HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, уже прошедших стандартные линии терапии, это раннее исследование указывает, что добавление перорального противососудистого препарата к химиотерапии может обеспечить более длительный контроль болезни при приемлемой безопасности, особенно в условиях, где новые дорогостоящие таргетные препараты недоступны. Результаты анализа белков крови дают предпосылки, что простые анализы крови могут однажды помочь врачам оценивать, кто с большей вероятностью получит пользу от такой схемы. Авторы запускают сейчас более крупное многоцентровое исследование с расширенным мониторингом крови, чтобы подтвердить, улучшает ли эта стратегия выживаемость, и уточнить биомаркеры для персонализированного подхода к лечению.

Цитирование: Xu, T., Gu, Q., Li, S. et al. Phase II trial of anlotinib-chemotherapy combination in pretreated HER2-negative metastatic breast cancer: therapeutic efficacy and proteomic biomarker profiling. npj Breast Cancer 12, 47 (2026). https://doi.org/10.1038/s41523-026-00914-3

Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, HER2-негативный, анлотиниб, комбинация с химиотерапией, биомаркеры