NEK8 激酶介导的乳酸增加削弱抗肿瘤免疫并降低结直肠癌对放疗的敏感性

这项研究为何重要

放疗是结直肠癌的重要治疗手段，但许多肿瘤最终对其产生抵抗并发生远处转移。该研究揭示了癌细胞内一个隐蔽的代谢开关如何提高一种常见分子——乳酸的水平，从而削弱机体的免疫攻击。理解这一开关为提高放疗效果并将其益处扩展到原发肿瘤以外提供了新的思路。

放疗与免疫系统之间的拉锯战

放疗的作用不仅仅是损伤肿瘤 DNA。癌细胞受照射时会释放信号，能召集免疫细胞，尤其是杀伤性 CD8 T 细胞，识别并摧毁肿瘤。在部分患者中，这种免疫激活甚至会使未被直接照射的肿瘤缩小，这种现象称为离位反应（abscopal response）。然而在结直肠癌中，这类远端受益很少见，许多肿瘤要么从一开始就对放疗耐受，要么随时间产生耐受。作者怀疑肿瘤内免疫细胞与代谢产物的组合在决定治愈或复发之间起关键作用。

在耐药肿瘤中找到罪魁祸首酶

研究团队在小鼠结直肠癌模型中反复暴露肿瘤于放疗，直至其变为耐药，然后以单细胞分辨率将这些耐药肿瘤与放疗敏感肿瘤进行比较。耐药肿瘤中 CD8 T 细胞明显减少而抑制性免疫细胞增多。基因分析指出一个在癌细胞中显著上调的蛋白酶——称为 NEK8 的激酶。在耐药细胞以及具有较差免疫活性的人的结直肠癌中，NEK8 水平均显著增高。当研究者在多个肿瘤模型中降低 NEK8 水平时，肿瘤对放疗更易被控制，动物存活期延长。值得注意的是，阻断 NEK8 不仅缩小了受照射的肿瘤，还减缓了远端未处理肿瘤的生长，表明离位反应增强。

乳酸如何帮助肿瘤躲避免疫攻击

深入研究发现，NEK8 直接与另一个酶 LDHA 发生相互作用，LDHA 在糖酵解过程中将丙酮酸转化为乳酸。NEK8 对 LDHA 进行化学修饰，增强其活性，推动肿瘤细胞内外乳酸的激增，尤其在放疗后更为明显。这种额外的乳酸有两大影响。细胞内，乳酸以 H3K18 乳酰化的形式附着在组蛋白上，抑制了与 MHC-I 抗原呈递相关基因的表达。MHC-I 分子减少后，肿瘤细胞向 CD8 T 细胞展示内部抗原的能力下降，变得更难被“看见”。细胞外，高乳酸直接削弱 CD8 T 细胞功能并有利于抑制性免疫细胞，进一步耗损抗肿瘤免疫反应。

恢复免疫可见性与远端控制

小鼠实验显示，降低 NEK8 或阻断乳酸生成可恢复 MHC-I 表达，并使更多 CD8 T 细胞浸润到受照射和远端肿瘤中。这些 T 细胞产生更多穿孔素和颗粒酶等能穿透并杀死癌细胞的效应分子。当研究者人为补回乳酸时，NEK8 缺失带来的益处大多消失，突显乳酸的核心作用。随后团队通过计算机引导筛选发现一种小分子 CX6258 能抑制 NEK8 活性。在多种结直肠癌和黑色素瘤模型中，CX6258 与放疗联用比单独任何一种治疗更能减缓肿瘤生长并增强离位效应，在某些情况下还提升了免疫检查点治疗的效果。

这对未来治疗意味着什么

对结直肠癌患者而言，这些发现表明一部分放疗耐药肿瘤可能通过 NEK8 驱动的乳酸生成来掩盖自身、躲避免疫攻击。通过阻断 NEK8，可能降低乳酸水平，重新开启抗原展示通路，使 CD8 T 细胞更有效地识别并控制肿瘤，不仅在放疗部位，还可在全身范围内发挥作用。尽管 CX6258 及相关化合物仍需在人体中进行严格评估，这项工作勾勒出一条明确且可检验的策略：将放疗与针对 NEK8 或乳酸生成的靶向抑制结合，旨在把局部治疗转变为更广泛的、由免疫驱动的抗癌防线。

引用: Li, M., Ni, Y., Wu, J. et al. NEK8 kinase-mediated lactate increase impairs antitumor immunity decreasing radiotherapy sensitivity in colorectal cancer. Nat Commun 17, 4565 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70657-z

关键词: 结直肠癌, 放疗耐药, 肿瘤代谢, 乳酸, 肿瘤免疫