L’augmentation du lactate médiée par la kinase NEK8 altère l’immunité antitumorale et réduit la sensibilité à la radiothérapie dans le cancer colorectal

Pourquoi cette recherche est importante

La radiothérapie est un traitement clé du cancer colorectal, mais de nombreuses tumeurs finissent par y résister et à se disséminer. Cette étude révèle comment un commutateur métabolique caché dans les cellules cancéreuses élève les niveaux d’une molécule courante, le lactate, pour affaiblir l’attaque immunitaire. Comprendre ce commutateur ouvre la voie à une stratégie pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie et étendre ses bénéfices au-delà du site tumoral initial.

Une lutte d’équilibre entre radiation et système immunitaire

La radiation fait plus que endommager l’ADN tumoral. Quand les cellules cancéreuses sont touchées, elles libèrent des signaux qui peuvent mobiliser les cellules immunitaires, en particulier les cellules T CD8 cytotoxiques, pour reconnaître et détruire les tumeurs. Chez certains patients, cette activation immune réduit même des tumeurs jamais irradiées, un phénomène appelé réponse abscopale. Cependant, dans le cancer colorectal, ce bénéfice à distance est rare, et beaucoup de tumeurs résistent dès le départ ou acquièrent une résistance au fil du temps. Les auteurs ont supposé que la composition des cellules immunitaires et des métabolites dans les tumeurs joue un rôle décisif pour faire pencher la balance vers la guérison ou la rechute.

Identification d’une enzyme coupable dans les tumeurs résistantes

À l’aide de modèles murins de cancer colorectal, l’équipe a exposé à plusieurs reprises des tumeurs à la radiation jusqu’à ce qu’elles deviennent résistantes, puis les a comparées à des tumeurs sensibles à la radiothérapie au niveau unicellulaire. Les tumeurs résistantes contenaient beaucoup moins de cellules T CD8 et davantage de cellules immunitaires suppressives. Les analyses génomiques ont mis en évidence une protéine de la cellule cancéreuse qui se détachait : une kinase nommée NEK8, fortement augmentée dans les cellules résistantes et dans des cancers colorectaux humains présentant une faible activité immunitaire. Lorsque les chercheurs ont réduit l’expression de NEK8 dans plusieurs modèles tumoraux, les cancers sont devenus plus faciles à contrôler par la radiation et les animaux ont vécu plus longtemps. Il est notable que le blocage de NEK8 n’a pas seulement réduit les tumeurs traitées ; il a aussi ralenti la croissance de tumeurs distantes non traitées, signe d’une amplification des réponses abscopales.

Comment le lactate aide les tumeurs à se cacher de l’attaque immunitaire

En approfondissant, les scientifiques ont découvert que NEK8 s’associe directement à une autre enzyme, LDHA, qui convertit le pyruvate en lactate lors de la dégradation du glucose. NEK8 modifie chimiquement LDHA, renforçant son activité et provoquant une hausse du lactate à l’intérieur et autour des cellules tumorales, en particulier après irradiation. Ce surplus de lactate a deux effets majeurs. À l’intérieur des cellules, il s’attache aux histones sous la forme d’une marque appelée lactylation de l’H3K18, ce qui éteint des gènes nécessaires à la présentation d’antigènes par les molécules du CMH-I. Avec moins de CMH-I, les cellules tumorales montrent moins leur contenu interne aux cellules T CD8 et deviennent plus difficiles à « voir ». À l’extérieur des cellules, un taux élevé de lactate affaiblit directement la fonction des cellules T CD8 et favorise des cellules immunitaires suppressives, sapant encore la réponse antitumorale.

Restaurer la visibilité immunitaire et le contrôle à distance

Des expériences chez la souris ont montré que diminuer NEK8 ou bloquer la production de lactate rétablit l’expression du CMH-I et attire davantage de cellules T CD8 dans les tumeurs irradiées et distantes. Ces T cells produisaient plus de perforine et de granzyme, molécules qui perforent et tuent les cellules cancéreuses. Lorsque les chercheurs ont réintroduit artificiellement du lactate, les bénéfices de la perte de NEK8 ont en grande partie disparu, soulignant le rôle central du lactate. L’équipe a ensuite utilisé un criblage assisté par ordinateur pour identifier une petite molécule, CX6258, qui inhibe l’activité de NEK8. Dans plusieurs modèles de cancer colorectal et de mélanome, CX6258 combiné à la radiation a ralenti la croissance tumorale plus que chaque traitement pris séparément et a renforcé les effets abscopaux, tout en augmentant parfois l’efficacité des thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Ce que cela signifie pour les traitements futurs

Pour les patients atteints de cancer colorectal, ces résultats suggèrent qu’une sous-population de tumeurs radio-résistantes pourrait utiliser la production de lactate pilotée par NEK8 pour se camoufler face à l’immunité. En bloquant NEK8, il pourrait être possible de réduire le lactate, de rouvrir les voies de présentation des antigènes et de permettre aux cellules T CD8 de reconnaître et contrôler les tumeurs plus efficacement, tant au site de radiation que dans tout l’organisme. Bien que CX6258 et des composés apparentés nécessitent encore des essais rigoureux chez l’humain, ce travail définit une stratégie claire et testable : associer la radiothérapie à l’inhibition ciblée de NEK8 et de la production de lactate pour transformer un traitement local en une défense systémique, médiée par le système immunitaire, contre le cancer.

Citation: Li, M., Ni, Y., Wu, J. et al. NEK8 kinase-mediated lactate increase impairs antitumor immunity decreasing radiotherapy sensitivity in colorectal cancer. Nat Commun 17, 4565 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70657-z

Mots-clés: cancer colorectal, résistance à la radiothérapie, métabolisme tumoral, lactate, immunité tumorale