L’aumento del lattato mediato dalla chinasi NEK8 compromette l’immunità antitumorale riducendo la sensibilità alla radioterapia nel carcinoma colorettale

Perché questa ricerca è importante

La radioterapia è un trattamento fondamentale per il carcinoma colorettale, eppure molti tumori alla fine sviluppano resistenza e si diffondono in altre sedi. Questo studio rivela come un interruttore metabolico nascosto nelle cellule cancerose elevi i livelli di una molecola comune, il lattato, attenuando l’attacco immunitario dell’organismo. Comprendere questo interruttore indica una nuova via per migliorare l’efficacia della radioterapia e prolungarne i benefici oltre il sito tumorale primario.

Una lotta tra radiazione e sistema immunitario

La radiazione fa più che danneggiare il DNA tumorale. Quando le cellule cancerose vengono colpite, rilasciano segnali che possono richiamare cellule immunitarie, in particolare i linfociti T CD8 citotossici, a riconoscere e distruggere i tumori. In alcuni pazienti questa attivazione immunitaria riduce persino tumori mai irradiati direttamente, un effetto noto come risposta abscopale. Tuttavia, nel carcinoma colorettale questo beneficio a distanza è raro, e molti tumori sono o diventano resistenti alla radioterapia. Gli autori hanno ipotizzato che la composizione di cellule immunitarie e metaboliti nel microambiente tumorale giochi un ruolo decisivo nello spostare l’equilibrio verso la guarigione o la recidiva.

Individuazione di un’enzima colpevole nei tumori resistenti

Usando modelli murini di carcinoma colorettale, il team ha esposto ripetutamente i tumori alla radiazione fino a selezionare ceppi resistenti, poi li ha confrontati con tumori sensibili alla radiazione a risoluzione singola-cellula. I tumori resistenti contenevano molte meno cellule T CD8 e più cellule immunitarie soppressive. Le analisi genomiche hanno indicato una proteina delle cellule tumorali che spiccava: una chinasi chiamata NEK8, fortemente aumentata nelle cellule resistenti e nei carcinomi colorettali umani con scarsa attività immunitaria. Riducendo i livelli di NEK8 in diversi modelli tumorali, i cancri sono diventati più controllabili con la radioterapia e gli animali hanno vissuto più a lungo. In modo notevole, bloccare NEK8 non ha solo ridotto i tumori trattati; ha anche rallentato la crescita di tumori distanti non trattati, indicando risposte abscopali più robuste.

Come il lattato aiuta i tumori a nascondersi dall’attacco immunitario

Approfondendo i meccanismi, gli scienziati hanno scoperto che NEK8 coopera direttamente con un’altra enzima, LDHA, che converte il piruvato in lattato durante la glicolisi. NEK8 modifica chimicamente LDHA, potenziandone l’attività e scatenando un aumento del lattato sia all’interno che intorno alle cellule tumorali, soprattutto dopo la radiazione. Questo eccesso di lattato ha due effetti principali. All’interno delle cellule si lega alle proteine istoniche sotto forma del marchio chiamato lattilazione di H3K18, che spegne i geni necessari per la presentazione degli antigeni tramite le molecole MHC-I. Con meno MHC-I, le cellule tumorali mostrano meno del loro contenuto ai linfociti T CD8 e diventano più difficili da “vedere”. All’esterno delle cellule, il lattato elevato indebolisce direttamente la funzione dei T CD8 e favorisce cellule immunitarie soppressive, indebolendo ulteriormente la risposta antitumorale.

Ripristinare la visibilità immunitaria e il controllo a distanza

Esperimenti nei topi hanno dimostrato che ridurre NEK8 o bloccare la produzione di lattato ripristinava l’espressione di MHC-I e richiamava più linfociti T CD8 sia nei tumori irradiati sia in quelli distanti. Questi T producono più perforina e granzima, molecole che perforano e uccidono le cellule cancerose. Quando i ricercatori hanno reintegrato artificialmente il lattato, i benefici della perdita di NEK8 sono per lo più scomparsi, sottolineando il ruolo centrale del lattato. Il team ha poi utilizzato uno screening guidato al computer per identificare una piccola molecola, CX6258, che inibisce l’attività di NEK8. In diversi modelli di carcinoma colorettale e melanoma, CX6258 combinato con la radioterapia ha rallentato la crescita tumorale più di ciascun trattamento da solo e ha rafforzato gli effetti abscopali, migliorando inoltre l’efficacia della terapia con checkpoint immunitari in alcuni contesti.

Cosa significa per i trattamenti futuri

Per le persone con carcinoma colorettale, questi risultati suggeriscono che una sottopopolazione di tumori radioresistenti potrebbe usare la produzione di lattato guidata da NEK8 per camuffarsi dall’attacco immunitario. Bloccando NEK8 potrebbe essere possibile abbassare il lattato, riaprire le vie di presentazione degli antigeni e permettere ai linfociti T CD8 di riconoscere e controllare i tumori più efficacemente, sia nel sito irradiato sia in tutto l’organismo. Sebbene CX6258 e composti affini richiedano ancora accurati studi clinici nell’uomo, questo lavoro delinea una strategia chiara e verificabile: associare la radioterapia con l’inibizione mirata di NEK8 e della produzione di lattato per trasformare un trattamento locale in una difesa sistemica, guidata dal sistema immunitario, contro il cancro.

Citazione: Li, M., Ni, Y., Wu, J. et al. NEK8 kinase-mediated lactate increase impairs antitumor immunity decreasing radiotherapy sensitivity in colorectal cancer. Nat Commun 17, 4565 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70657-z

Parole chiave: carcinoma colorettale, resistenza alla radioterapia, metabolismo tumorale, lattato, immunità tumorale