El aumento de lactato mediado por la quinasa NEK8 perjudica la inmunidad antitumoral y disminuye la sensibilidad a la radioterapia en el cáncer colorrectal

Por qué importa esta investigación

La radioterapia es un tratamiento clave para el cáncer colorrectal, pero muchos tumores acaban desarrollando resistencia y diseminándose a otras partes del cuerpo. Este estudio revela cómo un interruptor metabólico oculto dentro de las células cancerosas eleva los niveles de una molécula común, el lactato, atenuando el ataque inmunitario del organismo. Comprender este interruptor apunta a una nueva forma de mejorar la eficacia de la radiación y ampliar sus beneficios más allá del sitio tumoral original.

Una lucha entre la radiación y el sistema inmune

La radiación hace más que dañar el ADN tumoral. Cuando las células cancerosas reciben el impacto, liberan señales que pueden movilizar células inmunitarias, especialmente las células T CD8 citotóxicas, para reconocer y destruir tumores. En algunos pacientes, esta activación inmune incluso reduce tumores que nunca fueron irradiados, un efecto denominado respuesta abscopal. Sin embargo, en el cáncer colorrectal este beneficio a distancia es raro, y muchos tumores son resistentes a la radiación desde el inicio o se vuelven resistentes con el tiempo. Los autores sospecharon que la composición de células inmunitarias y metabolitos dentro de los tumores juega un papel decisivo para inclinar la balanza hacia la curación o la recaída.

Identificación de una enzima culpable en tumores resistentes

Usando modelos murinos de cáncer colorrectal, el equipo expuso repetidamente tumores a radiación hasta que se volvieron resistentes, y luego los comparó con tumores sensibles a la radiación a resolución de célula única. Los tumores resistentes contenían muchas menos células T CD8 y más células inmunes supresoras. Los análisis genéticos señalaron una proteína de las células cancerosas que destacó: una quinasa llamada NEK8, cuya expresión aumentó claramente en células resistentes y en cánceres colorrectales humanos con escasa actividad inmune. Cuando los investigadores redujeron los niveles de NEK8 en varios modelos tumorales, los cánceres se volvieron más fáciles de controlar con radiación y los animales vivieron más tiempo. Notablemente, bloquear NEK8 no sólo redujo los tumores tratados; también frenó el crecimiento de tumores distantes no tratados, señalando respuestas abscopales más fuertes.

Cómo el lactato ayuda a los tumores a ocultarse del ataque inmunitario

Al profundizar, los científicos hallaron que NEK8 se asocia directamente con otra enzima, LDHA, que convierte piruvato en lactato durante la degradación de la glucosa. NEK8 modifica químicamente a LDHA, potenciando su actividad y provocando un aumento de lactato dentro y alrededor de las células tumorales, especialmente después de la radiación. Este exceso de lactato tiene dos efectos principales. Dentro de las células, se une a proteínas histonas en forma de una marca denominada lactilación de H3K18, que apaga genes necesarios para la presentación de antígenos por moléculas MHC-I. Con menos MHC-I, las células tumorales muestran menos de su contenido interno a las células T CD8 y se vuelven más difíciles de “ver”. Fuera de las células, el lactato elevado debilita directamente la función de las células T CD8 y favorece células inmunes supresoras, agotando aún más la respuesta antitumoral.

Restaurar la visibilidad inmune y el control a distancia

Experimentos en ratones mostraron que reducir NEK8 o bloquear la producción de lactato restauró la expresión de MHC-I y atrajo más células T CD8 tanto a tumores irradiados como a tumores distantes. Estas células T produjeron más perforina y granzima, moléculas que perforan y matan las células cancerosas. Cuando los investigadores añadieron lactato de forma artificial, los beneficios de la pérdida de NEK8 desaparecieron en gran medida, subrayando el papel central del lactato. El equipo usó luego cribado asistido por ordenador para identificar una pequeña molécula, CX6258, que inhibe la actividad de NEK8. En múltiples modelos de colorrectal y melanoma, la combinación de CX6258 con radiación frenó el crecimiento tumoral más que cada tratamiento por separado y reforzó los efectos abscopales, además de potenciar en algunos contextos la eficacia de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.

Qué implica esto para tratamientos futuros

Para las personas con cáncer colorrectal, estos hallazgos sugieren que un subconjunto de tumores radioresistentes podría estar usando la producción de lactato impulsada por NEK8 para camuflarse frente al ataque inmunitario. Bloquear NEK8 podría disminuir el lactato, reabrir las vías de presentación de antígenos y permitir que las células T CD8 reconozcan y controlen los tumores con mayor eficacia, tanto en el sitio irradiado como en todo el cuerpo. Aunque CX6258 y compuestos relacionados aún requieren un examen cuidadoso en humanos, este trabajo traza una estrategia clara y comprobable: combinar la radioterapia con la inhibición dirigida de NEK8 y la producción de lactato para convertir un tratamiento local en una defensa más sistémica y mediada por el sistema inmune contra el cáncer.

Cita: Li, M., Ni, Y., Wu, J. et al. NEK8 kinase-mediated lactate increase impairs antitumor immunity decreasing radiotherapy sensitivity in colorectal cancer. Nat Commun 17, 4565 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70657-z

Palabras clave: cáncer colorrectal, resistencia a la radioterapia, metabolismo tumoral, lactato, inmunidad tumoral