肿瘤和基质区室中的坏死性凋亡共同决定基于免疫原性细胞死亡的免疫治疗反应性

这对癌症患者为何重要

许多人知道免疫疗法可以帮助人体自身防御系统对抗癌症，但对于大多数侵袭性三阴性乳腺癌患者而言，这些治疗仍然不足。本研究探讨了为什么有些肿瘤会响应而另一些则抵抗，以及如何利用一种特定的爆炸性细胞死亡方式，将免疫系统转变为更可靠的抗癌盟友。

理解一种尤其棘手的乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）缺失三种主要的激素和生长受体，而这些受体是许多常规治疗的靶点。它通常具有侵袭性，并在携带遗传性BRCA1基因缺陷的人群中更常见。尽管某些TNBC在组织内看起来“免疫活跃”，有大量白细胞浸润，但大多数晚期患者并未从当前释放T细胞制动的检查点抑制剂中获益。研究者旨在弄清如何将这些肿瘤从部分的免疫活性推进到彻底且持久的免疫控制。

在小鼠中构建逼真的迷你肿瘤

为此，团队建立了一个异常逼真的实验模型。他们使用经过基因工程改造的小鼠，在乳腺中丧失Brca1和p53抑瘤基因，这些小鼠会自发出现类似人类基底样TNBC的侵袭性肿瘤。从每个原发肿瘤中，他们培养出三维“类器官”——可移植到健康小鼠乳腺组织中的迷你肿瘤。值得注意的是，每条类器官系都保留了原始肿瘤的结构、癌细胞与支持细胞的混合及其免疫组成。有些系充满免疫细胞和巨噬细胞（“热肿瘤”），而另一些则几乎没有（“冷肿瘤”），与患者中观察到的多样性高度一致。

将细胞死亡转化为免疫警报

并非所有癌细胞死亡都能唤醒免疫系统。安静、有序的死亡常常不被察觉，而一种更为剧烈的死亡形式——坏死性凋亡（necroptosis）——会使细胞破裂并释放分子警报信号，召集免疫防御者。研究者聚焦于RIPK1，这是驱动这种免疫原性死亡的关键开关。许多肿瘤上调一类称为IAPs的蛋白来抑制RIPK1，帮助肿瘤生存并逃避免疫与治疗。使用一种临床阶段的药物（ASTX660）阻断这些IAPs，并配合一种胱天蛋白酶抑制剂以将细胞命运从沉默性死亡引导向坏死性凋亡，他们能够选择性地以一种对免疫系统高度危险的方式杀死TNBC类器官。

将靶向性死亡与免疫检查点阻断相结合

在携带类器官衍生肿瘤的小鼠中，团队测试了ASTX660单用或联合抗PD‑1抗体（一种检查点抑制免疫疗法）。在高度免疫浸润的TNBC样肿瘤中，该组合在促进坏死性凋亡的条件下明显优于任何单药治疗。许多小鼠经历了肿瘤完全清除，并在再次植入新肿瘤后显示出抗挑战能力，表明存在强大的免疫记忆。响应者肿瘤中有更多杀癌的CD8 T细胞和更少抑制性巨噬细胞。相比之下，免疫细胞稀少的肿瘤几乎没有反应，即便在被推动走向坏死性凋亡并同时接受两种检查点阻断时也如此，这凸显了既有免疫环境的重要性。

用病毒模拟唤醒“冷”肿瘤

对于免疫浸润较少的“冷”肿瘤，研究者尝试用STING激动剂人工模拟病毒感染，这类药物能够触发先天抗病毒防御通路。单用该药并未杀死肿瘤，但将其与ASTX660和胱天蛋白酶抑制剂结合使用能重塑肿瘤环境。该组合吸引了活化的CD8 T细胞、γδ T细胞和自然杀伤细胞，增加了它们关键炎性介质的产生，并减少了调节性T细胞和耗竭的自然杀伤细胞。一些原本属于冷肿瘤的小鼠实现了持久的肿瘤控制，表明“加热”肿瘤并降低死亡激活阈值可以协同释放抗肿瘤免疫。

为何癌细胞与其邻居都必须死亡

通过在癌细胞或周围基质细胞中选择性去除核心坏死性凋亡成分，团队证明了两部分都需参与这种爆炸性死亡才能达到最强的治疗效果。当肿瘤细胞丧失RIPK1开关或最终执行者MLKL，或者当基质细胞无法发生坏死性凋亡时，ASTX660加检查点阻断的益处显著下降，长期治愈消失。这提示癌细胞与支持细胞的协同死亡放大了危险信号，促进更有效的T细胞致敏，并有助于防止肿瘤逃逸。

这对未来患者可能意味着什么

总体而言，该研究表明单纯加入一种强效药物并不足够；成败取决于所诱导的死亡类型以及每个肿瘤的免疫与基质背景。解放RIPK1驱动的坏死性凋亡的疗法，尤其是与检查点抑制剂并用并在某些情况下联合STING激动剂，可能将特定的TNBC从耐药转为可控疾病。但研究也表明，患者很可能需要根据肿瘤的免疫浸润程度、RIPK1水平和肿瘤微环境的组成进行精细分层，以识别最有可能从这些基于免疫原性细胞死亡策略中受益的人群。

引用: Fernando, W., Clucas, J., Rizzo, A. et al. Necroptosis in both tumour and stromal compartments determines responsiveness to immunogenic cell death-based immunotherapy. Nat Commun 17, 3597 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70133-8

关键词: 三阴性乳腺癌, 免疫原性细胞死亡, 坏死性凋亡, 免疫检查点治疗, 肿瘤微环境