上皮细胞与间充质细胞的时空相互作用驱动人类牙本质发生

这对牙齿的重要性

牙齿的大部分由牙本质构成——覆在釉质之下、赋予牙齿坚固性与敏感性的硬性活组织。当深龋、裂缝或遗传疾病破坏过多牙本质时，现有治疗只能用人工材料修补，而无法重建天然组织。本研究揭示了人类牙齿在发育过程中如何构建牙本质，并表明可以利用相同的规律诱导成人干细胞再生真实的牙本质，为未来从内部修复牙齿的治疗提供了可能的方向。

牙齿如何成形

人类牙齿起源于两层细胞的紧密协作：外层的上皮细胞片与内层的间充质细胞团，后者形成牙髓和牙本质。作者通过将单细胞RNA测序与空间转录组学结合，构建了从早期胚胎牙芽到萌出牙齿的详细“细胞图谱”，既读出哪些基因在活跃，也知道它们的位置。这使他们能够追踪不同细胞类型何时出现、在形成中的牙齿中如何排列，以及在牙齿成熟过程中它们交换哪些化学信号。

生长信号的接力

团队聚焦于两大类细胞间信号。一类称为WNT，广为人知地驱动细胞增殖和早期模式形成；另一类NOTCH，常帮助细胞选择最终身份。他们发现覆盖发育中牙齿的上皮细胞在早期分泌WNT信号，而相邻的间充质细胞表达相应的受体。随着发育推进，模式发生变化：WNT信号减弱，上皮来源的NOTCH信号增强，间充质细胞激活NOTCH受体并表达天然的WNT抑制因子。这个从WNT主导期到NOTCH主导期的“接力”在时空上被精细调控，引导哪些牙髓细胞增殖、哪些分化为形成牙本质的成牙本质细胞。

能听见信号的特殊牙髓细胞

在间充质细胞中，研究者识别出一类此前被低估的亚群，以分子DLX6-AS1为标记。这些细胞位于上皮正下方，处于感知来袭信号的有利位置。它们的基因活性显示对WNT和NOTCH都有强烈反应，并与牙本质形成相关基因密切相关。发育分析表明，DLX6-AS1阳性细胞是前体细胞，可分化为成牙本质细胞，或保持为位于牙本质下方的储备池，从而在生命后期应对损伤时被动员。

重演发育以长出新牙本质

为检验这些发现能否转化为治疗，团队从人类牙髓中分离出DLX6-AS1阳性的干细胞。在培养皿中，他们先将细胞暴露于WNT蛋白混合物，数天后再给予NOTCH激活剂JAG1，模拟发育中的接力。这一两步处理促使细胞成熟为类成牙本质细胞，并比标准方案更有效地沉积矿化的、类似牙本质的基质。当这些处理过的细胞与上皮细胞合并并移植到小鼠肾囊下时，只有按WNT后NOTCH处理的细胞生成了有序的、管状的牙本质结构。

在动物体内修复受损牙齿

研究者随后在裸小鼠的大臼齿上制造了模拟深入达牙髓的深龋损伤。他们引入了已用WNT预先激活的人类DLX6-AS1阳性牙髓干细胞，并在损伤部位同时激活局部NOTCH。在随后的数周内，成像和显微分析显示这些细胞在缺损处形成了有良好组织结构的牙本质桥，具有与天然牙本质相似的细长平行小管，而非通常修复中见到的紊乱“补丁”组织。移植的人细胞排列在新牙本质的边缘并表达成熟成牙本质细胞的标志物，证实它们在主动重建牙齿。

对未来牙齿修复的意义

通过绘制上皮与间充质细胞随时间如何互相对话的图谱，这项研究表明，从WNT到NOTCH的精心时序交接引导一类特殊的牙髓干细胞成为形成牙本质的细胞。在成人牙髓干细胞中重现这一序列，使其能够在牙损伤的动物模型中再生高质量的牙本质。尽管临床应用还需更安全的递送方法与长期验证，这项工作为再生性牙科治疗奠定了概念与实践基础，未来有望用活性、自我修复的牙组织替代合成补牙材料。

引用: Wei, W., Wu, C., Sun, J. et al. Spatiotemporal interplay between epithelial and mesenchymal cells drives human dentinogenesis. Nat Commun 17, 2791 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69545-3

关键词: 牙齿再生, 牙髓干细胞, 牙本质修复, 细胞信号传导, 再生牙科