Annexin A3通过正反馈环路放大多重途径，增强肝细胞癌对仑伐替尼的耐药性

这项研究为何重要

肝癌是最致命的癌症之一，许多患者依赖一种叫仑伐替尼的药物来抑制病情进展。不幸的是，肿瘤常常找到规避其作用的方法，使患者选择有限。本研究提出了一个关键问题：为何部分肝肿瘤对仑伐替尼耐药，且我们能否利用另一种已获批用于其他癌症的药物来提升仑伐替尼的疗效？

肝肿瘤中一个顽固的“帮凶”

研究者将重点放在肝细胞癌——最常见的肝癌类型。他们此前研究过一种称为Annexin A3（ANXA3）的蛋白，该蛋白在侵袭性肿瘤中常常升高。这项工作中，他们建立了小鼠模型并分析了接受仑伐替尼治疗的患者样本。结果显示，对仑伐替尼不再敏感的肿瘤普遍具有更高的ANXA3水平。肿瘤中ANXA3含量较高的患者往往生存较差，也不太可能从仑伐替尼中获益，这提示ANXA3可能作为治疗反应不佳的预警标志。

肿瘤如何生长、移动并通过自噬求生

为弄清ANXA3的具体作用，团队在体外培养的肝癌细胞中调控其表达。ANXA3含量高时，细胞对仑伐替尼的存活率更高、克隆形成更多，且更不易发生细胞死亡。这些细胞也变得更具运动性和侵袭性，与一种称为上皮-间质转化（EMT）的过程相关——细胞松脱并更易移动。与此同时，ANXA3促进了一种称为自噬的细胞内“回收”过程。该回收并非杀死细胞，反而帮助细胞应对药物压力，像内部的应急储备系统一样维持肿瘤生存。

为肿瘤的生命线提供“燃料”

仑伐替尼部分通过切断肿瘤的血供来发挥作用，使其缺氧和营养匮乏。研究显示ANXA3破坏了这一效应，促使肿瘤生成新血管。富含ANXA3的癌细胞分泌更多一种名为PDGF-AA的信号蛋白，刺激邻近的血管细胞迁移并形成管状结构。当研究者阻断这些血管细胞上的PDGF-AA受体时，血管形成被抑制；反之，补充额外PDGF-AA即使在降低ANXA3的情况下也能恢复血管生长。在患者肿瘤中，ANXA3升高与血管密度增高相伴，强化了该蛋白与肿瘤“生命线”之间的联系。

癌细胞内的自我增强环路

进一步研究揭示了一个自我强化的环路，帮助肿瘤抵抗治疗。ANXA3激活了细胞内一个关键生长通路——PI3K–AKT。该通路进而启动多个分支，驱动细胞迁移和PDGF-AA产生。分泌出的PDGF-AA又作用于癌细胞和血管细胞，重新激活PI3K–AKT并进一步增加PDGF-AA的产生。这个正反馈环路让肿瘤更善于生成血管、扩散并耐受仑伐替尼。研究者使用PI3K抑制剂时可以削弱该环路，减少血管生长、细胞迁移和保护性自噬。

联用药物以破解耐药

由于该反馈环路依赖PI3K，研究人员测试了将仑伐替尼与Alpelisib（一种已获批用于某些乳腺癌的PI3K抑制剂）联合使用是否能改善疗效。在细胞实验中，两药联用在能将Alpelisib剂量保持较低的条件下，比单药更能杀死肝癌细胞。在携带对仑伐替尼耐药且ANXA3高表达的携有人源肝瘤的小鼠体内，药物组合比单剂治疗更能缩小肿瘤、增加癌细胞死亡并减少有害自噬的迹象，且未观察到明显的肝肾毒性增加。这些结果表明，ANXA3不仅可作为预测仑伐替尼耐药的标志，还提示一种可恢复药物敏感性的新的联合治疗策略。

这对患者意味着什么

简而言之，本研究显示部分肝肿瘤利用ANXA3来促进新血管形成、迁移并通过自噬维持自身，从而逃避仑伐替尼。ANXA3建立了一个不断强化这些生存机制的循环信号。通过用Alpelisib切断该环路，研究者在人体肝癌模型中使仑伐替尼的疗效增强而未见额外明显副作用。尽管仍需临床试验验证，这项工作提示检测肿瘤ANXA3可能帮助识别易对仑伐替尼耐药的患者，并且将仑伐替尼与PI3K抑制剂联合使用或可为未来提供更有效的治疗路径。

引用: Zhu, Y., Huang, Y., Song, M. et al. Annexin A3 potentiates lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma through multiple approaches amplified by a positive feedback loop. Cell Death Dis 17, 478 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08735-9

关键词: 肝细胞癌, 仑伐替尼耐药, Annexin A3, PI3K抑制剂, Alpelisib