Аннексин A3 усиливает резистентность к ленватинибу при гепатоцеллюлярной карциноме несколькими путями, усиленными положительной обратной связью

Почему это исследование важно

Рак печени — один из самых смертоносных видов рака, и многие пациенты зависят от препарата ленватиниб, чтобы замедлить болезнь. К сожалению, опухоли часто находят способы обойти его действие, оставляя пациентов с ограниченными вариантами лечения. Это исследование задаёт ключевой вопрос: почему некоторые опухоли печени резистентны к ленватинибу и можно ли повысить эффективность препарата с помощью другого одобренного для другой онкологии лекарства?

Упорный «помощник» внутри опухолей печени

Исследователи сосредоточились на гепатоцеллюлярной карциноме, наиболее распространённой форме рака печени. Ранее они изучали белок аннексин A3 (ANXA3), часто повышенный в агрессивных опухолях. В этой работе они создали модели на мышах и проанализировали образцы пациентов, лечившихся ленватинибом. Они обнаружили, что опухоли, утратившие чувствительность к ленватинибу, постоянно демонстрировали повышенный уровень ANXA3. У пациентов с опухолями, содержащими больше ANXA3, выживаемость была ниже, и такие пациенты реже получали выгоду от ленватиниба, что говорит о том, что ANXA3 может служить маркером слабого ответа на лечение.

Как опухоли растут, перемещаются и перерабатывают ресурсы, чтобы выжить

Чтобы понять функции ANXA3, команда изменила его уровень в клетках рака печени, выращенных в лаборатории. При избытке ANXA3 клетки лучше выживали при воздействии ленватиниба, формировали больше колоний и реже проходили программируемую гибель. Такие клетки также становились более подвижными и инвазивными — поведение, связанное с эпителиально-мезенхимальным переходом, при котором клетки ослабляют сцепления и легче мигрируют. Одновременно ANXA3 усиливал аутофагию — разновидность клеточного «перерабатывания». Вместо того чтобы убивать клетки, эта переработка помогала им справляться со стрессом лекарственного лечения, действуя как внутренний резерв, сохраняющий жизнь опухоли.

Питание жизненных артерий опухоли

Одна из функций ленватиниба — частично блокировать кровоснабжение опухоли, лишая её кислорода и питательных веществ. Исследование показало, что ANXA3 подрывает этот эффект, стимулируя образование новых кровеносных сосудов. Раковые клетки с высоким уровнем ANXA3 выделяли больше сигнального белка PDGF-AA, который побуждал близлежащие сосудистые клетки мигрировать и формировать трубчатые структуры, похожие на сосуды. Когда исследователи блокировали рецептор PDGF-AA на сосудистых клетках, рост сосудов подавлялся; при добавлении лишнего PDGF-AA рост сосудов восстанавливался даже при снижении ANXA3. В образцах пациентов высокий ANXA3 сопровождался более плотной сосудистой сетью, что укрепляет связь между этим белком и «жизненными нитями» опухоли.

Самоподдерживающаяся петля внутри раковых клеток

Углубившись, команда выявила самоусиливающуюся петлю, помогающую опухолям сопротивляться терапии. ANXA3 активировал ключевой путь роста в клетках — PI3K–AKT. Этот путь, в свою очередь, запускал ветви, отвечающие и за подвижность клеток, и за продукцию PDGF-AA. Секретируемый PDGF-AA затем действовал обратно на раковые и сосудистые клетки, повторно активируя PI3K–AKT и дополнительно увеличивая выработку PDGF-AA. Эта положительная обратная связь усиливала способность опухоли формировать сосуды, распространяться и выдерживать лечение ленватинибом. Когда исследователи использовали блокатор PI3K, им удалось ослабить эту петлю: уменьшились рост сосудов, подвижность клеток и защитная аутофагия.

Комбинация препаратов, чтобы перехитрить резистентность

Поскольку петля зависит от PI3K, учёные проверили, улучшится ли эффект при сочетании ленватиниба с альпелизибом — ингибитором PI3K, уже одобренным для некоторых случаев рака молочной железы. В клеточных экспериментах комбинация двух препаратов уничтожала больше клеток рака печени, чем любой из них по отдельности, при дозах, позволяющих держать альпелизиб относительно низким. У мышей с человеческими опухолями печени, резистентными к ленватинибу и характеризующимися высоким уровнем ANXA3, пара препаратов сокращала опухоли эффективнее, чем монотерапия, увеличивала гибель раковых клеток и снижала признаки вредной аутофагии без заметной дополнительной токсичности для печени или почек. Эти результаты указывают, что ANXA3 не только маркер вероятной резистентности к ленватинибу, но и направление для новой комбинированной стратегии, способной восстановить чувствительность к терапии.

Что это значит для пациентов

Проще говоря, исследование показывает, что некоторые опухоли печени привлекают на свою сторону ANXA3, чтобы стимулировать образование новых сосудов, миграцию и переработку внутриклеточных ресурсов — это помогает им уклоняться от действия ленватиниба. ANXA3 формирует циклическую сигнальную петлю, которая постоянно усиливает эти механизмы выживания. Разрушив эту петлю с помощью альпелизиба, исследователи усилили действие ленватиниба в моделях человеческого рака печени без дополнительных побочных эффектов. Хотя клинические испытания ещё необходимы, работа даёт основание полагать, что тестирование опухолей на ANXA3 может выявлять пациентов с риском резистентности к ленватинибу, а сочетание ленватиниба с ингибитором PI3K может в будущем предложить более эффективный путь лечения.

Цитирование: Zhu, Y., Huang, Y., Song, M. et al. Annexin A3 potentiates lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma through multiple approaches amplified by a positive feedback loop. Cell Death Dis 17, 478 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08735-9

Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома, резистентность к ленватинибу, аннексин A3, ингибитор PI3K, альпелизиб