Aannexina A3 potencializa resistência ao lenvatinibe no carcinoma hepatocelular por múltiplas vias amplificadas por um circuito de realimentação positiva

Por que esta pesquisa importa

O câncer de fígado está entre os mais letais, e muitos pacientes dependem do lenvatinibe para frear a doença. Infelizmente, os tumores frequentemente encontram maneiras de escapar de seus efeitos, deixando poucas opções terapêuticas. Este estudo investiga uma questão crucial: por que alguns tumores hepáticos resistem ao lenvatinibe, e podemos melhorar a ação do fármaco usando outro medicamento já aprovado para outro tipo de câncer?

Um auxiliar persistente dentro dos tumores hepáticos

Os pesquisadores focaram no carcinoma hepatocelular, a forma mais comum de câncer de fígado. Estudos anteriores haviam identificado a proteína Annexina A3 (ANXA3) como frequentemente elevada em tumores agressivos. Nesta pesquisa, criaram modelos em camundongos e examinaram amostras de pacientes tratados com lenvatinibe. Constatou-se que os tumores que deixaram de responder ao lenvatinibe apresentavam consistentemente níveis mais altos de ANXA3. Pacientes cujos tumores tinham maior expressão de ANXA3 tenderam a ter sobrevida pior e menos benefício com lenvatinibe, sugerindo que a ANXA3 pode servir como sinal de alerta para baixa resposta ao tratamento.

Como os tumores crescem, se movem e reciclam para sobreviver

Para entender o papel funcional da ANXA3, a equipe manipulou seus níveis em células de câncer de fígado cultivadas em laboratório. Quando a ANXA3 estava abundante, as células resistiam melhor ao lenvatinibe, formavam mais colônias e apresentavam menor propensão à morte celular. Essas células também ficaram mais móveis e invasivas, comportamento associado ao processo de transição epitélio–mesenquimal, no qual as células afrouxam suas adesões e se deslocam com mais facilidade. Ao mesmo tempo, a ANXA3 aumentou uma forma de reciclagem celular conhecida como autofagia. Em vez de matar as células, essa reciclagem ajudou-nas a suportar o estresse do tratamento, funcionando como um suprimento de emergência interno que manteve o câncer vivo.

Alimentando as linhas de vida do tumor

O lenvatinibe age em parte cortando o suprimento sanguíneo do tumor, privando-o de oxigênio e nutrientes. O estudo revelou que a ANXA3 contorna esse efeito ao favorecer a formação de novos vasos sanguíneos. Células cancerosas ricas em ANXA3 liberaram mais da proteína de sinalização PDGF-AA, que estimulou células endoteliais próximas a migrar e formar estruturas tubulares semelhantes a vasos. Quando os pesquisadores bloquearam o receptor de PDGF-AA nessas células vasculares, esse crescimento foi suprimido; quando adicionaram PDGF-AA extra, conseguiram restaurar a formação de vasos mesmo com níveis reduzidos de ANXA3. Em tumores de pacientes, maior ANXA3 correlacionou-se com vasos mais densos, fortalecendo a ligação entre essa proteína e as “linhas de vida” do tumor.

Um circuito auto-reforçador dentro das células cancerosas

Ao se aprofundarem, os autores descobriram um circuito autorreforçador que ajuda os tumores a resistir ao tratamento. A ANXA3 ativou uma via de crescimento celular conhecida como PI3K–AKT. Essa via, por sua vez, ativou ramificações que promoviam tanto a mobilidade celular quanto a produção de PDGF-AA. O PDGF-AA secretado então atuou de volta sobre as células cancerosas e as células vasculares, reativando PI3K–AKT e aumentando ainda mais a produção de PDGF-AA. Esse loop de realimentação positiva tornou o tumor mais capaz de formar vasos, disseminar-se e suportar o lenvatinibe. Quando os pesquisadores usaram um composto inibidor de PI3K, conseguiram enfraquecer esse circuito, reduzindo a formação de vasos, a migração celular e a autofagia protetora.

Combinar medicamentos para superar a resistência

Como o circuito depende da PI3K, os cientistas testaram se combinar lenvatinibe com Alpelisibe, um inibidor de PI3K já aprovado para certos cânceres de mama, poderia melhorar os resultados. Em experimentos celulares, a combinação matou mais células de câncer de fígado do que cada droga isolada, em doses que permitiam manter o Alpelisibe relativamente baixo. Em camundongos portadores de tumores humanos de fígado resistentes ao lenvatinibe e com alta expressão de ANXA3, a dupla de fármacos reduziu os tumores de forma mais eficaz que os tratamentos isolados, aumentou a morte das células cancerosas e diminuiu sinais de autofagia prejudicial, sem acrescentar toxicidade hepática ou renal aparente. Esses resultados sugerem que a ANXA3 não apenas marca tumores propensos à resistência ao lenvatinibe, mas também aponta para uma nova estratégia combinatória que pode restaurar a sensibilidade ao tratamento.

O que isso significa para os pacientes

Em termos simples, este estudo mostra que alguns tumores hepáticos recrutam a ANXA3 para estimular a formação de vasos, a mobilidade e a reciclagem interna, ajudando-os a escapar do lenvatinibe. A ANXA3 estabelece um ciclo de sinalização que reforça continuamente essas estratégias de sobrevivência. Ao interromper esse ciclo com Alpelisibe, os pesquisadores tornaram o lenvatinibe mais eficaz em modelos de câncer hepático humano sem aumentar efeitos colaterais. Embora sejam necessários ensaios clínicos, o trabalho abre a possibilidade de que testar tumores para ANXA3 identifique pacientes em risco de resistência ao lenvatinibe e que a combinação de lenvatinibe com um inibidor de PI3K ofereça uma via terapêutica mais eficaz no futuro.

Citação: Zhu, Y., Huang, Y., Song, M. et al. Annexin A3 potentiates lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma through multiple approaches amplified by a positive feedback loop. Cell Death Dis 17, 478 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08735-9

Palavras-chave: carcinoma hepatocelular, resistência ao lenvatinibe, Annexina A3, inibidor de PI3K, Alpelisibe