Annexine A3 potentialise la résistance au lénvatinib dans le carcinome hépatocellulaire par plusieurs mécanismes amplifiés par une boucle de rétroaction positive

Pourquoi cette recherche est importante

Le cancer du foie est l’un des plus meurtriers, et de nombreux patients dépendent d’un médicament appelé lénvatinib pour ralentir la maladie. Malheureusement, les tumeurs trouvent souvent des moyens d’échapper à ses effets, laissant peu d’options aux patients. Cette étude pose une question cruciale : pourquoi certaines tumeurs hépatiques résistent-elles au lénvatinib, et peut‑on améliorer l’efficacité du médicament en utilisant un autre médicament déjà approuvé pour un autre cancer ?

Un auxiliaire tenace au sein des tumeurs hépatiques

Les chercheurs se sont concentrés sur le carcinome hépatocellulaire, la forme la plus fréquente de cancer du foie. Ils avaient étudié auparavant une protéine appelée Annexine A3 (ANXA3), souvent surexprimée dans les tumeurs agressives. Dans ce travail, ils ont créé des modèles murins et examiné des échantillons de patients traités par lénvatinib. Ils ont constaté que les tumeurs ne répondant plus au lénvatinib présentaient systématiquement des niveaux plus élevés d’ANXA3. Les patients dont les tumeurs avaient davantage d’ANXA3 avaient tendance à avoir une survie plus courte et étaient moins susceptibles de bénéficier du lénvatinib, ce qui suggère qu’ANXA3 pourrait servir de signal d’alerte pour une faible réponse au traitement.

Comment les tumeurs croissent, migrent et recyclent pour survivre

Pour comprendre ce que fait réellement ANXA3, l’équipe a modifié ses niveaux dans des cellules de cancer du foie cultivées en laboratoire. Lorsque ANXA3 était abondante, les cellules résistaient mieux au lénvatinib, formaient plus de colonies et étaient moins sujettes à la mort cellulaire. Ces cellules devenaient aussi plus mobiles et invasives, un comportement lié à un processus appelé transition épithélio–mésenchymateuse, par lequel les cellules assouplissent leurs attaches et migrent plus facilement. Parallèlement, ANXA3 renforçait une forme de recyclage cellulaire connue sous le nom d’autophagie. Plutôt que de tuer les cellules, ce recyclage les aidait à gérer le stress du traitement médicamenteux, fonctionnant comme une réserve d’urgence interne qui maintient le cancer en vie.

Approvisionner les lignes de vie de la tumeur

Le lénvatinib agit en partie en coupant l’approvisionnement sanguin de la tumeur, la privant d’oxygène et de nutriments. L’étude a révélé qu’ANXA3 sape cet effet en favorisant la néovascularisation. Les cellules cancéreuses riches en ANXA3 libéraient davantage une protéine de signalisation appelée PDGF‑AA, qui stimulait les cellules vasculaires voisines à migrer et à former des structures tubulaires ressemblant à des vaisseaux. Lorsque les chercheurs bloquaient le récepteur du PDGF‑AA sur ces cellules vasculaires, cette croissance était supprimée ; lorsqu’ils ajoutaient du PDGF‑AA supplémentaire, ils pouvaient restaurer la formation de vaisseaux même si ANXA3 était réduit. Dans les tumeurs de patients, des niveaux plus élevés d’ANXA3 allaient de pair avec une densité vasculaire accrue, renforçant le lien entre cette protéine et les lignes de vie tumorales.

Une boucle d’auto‑amplification à l’intérieur des cellules cancéreuses

En creusant davantage, l’équipe a mis au jour une boucle d’auto‑renforcement qui aide les tumeurs à résister au traitement. ANXA3 activait une voie de croissance clé dans les cellules connue sous le nom de PI3K–AKT. Cette voie, à son tour, activait des branches qui impulsaient à la fois la migration cellulaire et la production de PDGF‑AA. Le PDGF‑AA sécrété agissait ensuite sur les cellules cancéreuses et les cellules vasculaires, réactivant PI3K–AKT et augmentant encore la production de PDGF‑AA. Cette boucle de rétroaction positive rendait la tumeur plus apte à vasculariser, se disséminer et endurer le lénvatinib. Quand les chercheurs ont utilisé un composé bloquant la PI3K, ils ont pu affaiblir cette boucle, réduisant la néovascularisation, la migration cellulaire et l’autophagie protectrice.

Associer des médicaments pour déjouer la résistance

Parce que la boucle dépend de PI3K, les scientifiques ont testé si combiner le lénvatinib avec l’Alpelisib, un inhibiteur de PI3K déjà approuvé pour certains cancers du sein, pouvait améliorer les résultats. Dans des expériences cellulaires, les deux médicaments ensemble tuaient plus de cellules de cancer du foie que chacun pris séparément, à des doses permettant de garder l’Alpelisib relativement basse. Chez des souris portant des tumeurs hépatiques humaines résistantes au lénvatinib et riches en ANXA3, la combinaison réduisait les tumeurs plus efficacement que les traitements seuls, augmentait la mort des cellules cancéreuses et diminuait les signes d’autophagie nuisible, sans toxicité hépatique ou rénale apparente supplémentaire. Ces résultats suggèrent qu’ANXA3 marque non seulement les tumeurs susceptibles de résister au lénvatinib, mais indique aussi une nouvelle stratégie de combinaison pouvant restaurer la sensibilité au traitement.

Ce que cela signifie pour les patients

Ainsi, cette étude montre que certaines tumeurs hépatiques recrutent ANXA3 pour stimuler la néovascularisation, la migration et le recyclage cellulaire, ce qui les aide à échapper au lénvatinib. ANXA3 instaure une boucle de signalisation circulaire qui renforce continuellement ces mécanismes de survie. En rompant cette boucle avec l’Alpelisib, les chercheurs ont rendu le lénvatinib plus efficace dans des modèles de cancer du foie humain sans effets secondaires supplémentaires. Bien que des essais cliniques soient encore nécessaires, ces travaux ouvrent la possibilité de dépister l’ANXA3 dans les tumeurs pour identifier les patients à risque de résistance au lénvatinib et suggèrent que l’association du lénvatinib avec un inhibiteur de PI3K pourrait offrir une voie thérapeutique plus efficace à l’avenir.

Citation: Zhu, Y., Huang, Y., Song, M. et al. Annexin A3 potentiates lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma through multiple approaches amplified by a positive feedback loop. Cell Death Dis 17, 478 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08735-9

Mots-clés: carcinome hépatocellulaire, résistance au lénvatinib, Annexine A3, inhibiteur de PI3K, Alpelisib