BMAL1通过相分离介导的转录枢纽形成调控昼夜节律

我们的生物钟为何重要

我们体内几乎每个细胞都在计时，默默协调睡眠、饥饿、激素激增，甚至对药物的反应。在这个24小时节律系统的核心有一种名为BMAL1的蛋白，长期以来被视为生物钟的重要齿轮。本研究揭示BMAL1在细胞内有一项令人惊讶的行为：它会聚集成微小、类似液滴的结构，这些液滴随昼夜出现和消失，并作为控制枢纽，帮助维持我们的日常节律稳定。

细胞内的微小液滴

当作者在小鼠主钟区的脑细胞和肝细胞中观察时，发现BMAL1并未均匀分布于细胞核，而是聚集成明亮的小斑点——这些小点在一天内有增有减。它们在特定时刻达到峰值，与BMAL1结合DNA并激活基因的时间相吻合。利用活细胞显微镜，研究组看到这些斑点像油滴在水中那样融合与分裂，经过激光漂白后能恢复形态，并在暴露于破坏弱分子相互作用的化学物质时溶解。所有这些行为都是“相分离”特征的表现——分子自组织形成无膜隔室的过程。

切换液滴的柔性尾部

为弄清BMAL1为何能凝聚，研究者解析了其结构。他们聚焦在大约90个氨基酸的N端柔性片段上，该片段缺乏刚性折叠。这类内在无序区已知可驱动许多蛋白形成液滴。当删除该N端片段后，BMAL1失去了形成液滴的能力，在细胞核中呈弥散分布。在纯化的蛋白溶液中，BMAL1在特定的盐浓度和pH条件下自行形成液滴，证实其可以独立发生相分离。团队还表明，对该柔性尾部的化学修饰——如磷酸化标记——会调节液滴的易形成性和形态，使凝聚体更稳定或更易解散，而无需改变BMAL1的整体含量。

构建基因调控的枢纽

液滴只有在发挥作用时才有意义，而这些BMAL1凝聚体恰好是活跃的枢纽。在细胞核内，它们选择性地招募CLOCK——BMAL1推动昼夜基因的主要伙伴——以及打开DNA并支持转录的辅助蛋白，如Mediator成分MED1和共激活因子p300。携带BMAL1首选结合序列的短DNA片段能更容易诱导液滴形成，提示基因组片段本身有助于这些枢纽的成核。与此同时，其他与转录相关的蛋白留在液滴外或环绕其周围，这暗示BMAL1凝聚体是专门的分场，组织基因激活的早期步骤，为全面的转录开始做准备。

从细胞到整体节律

接着，团队探问当BMAL1不再能形成这些液滴时会发生什么。在缺失BMAL1的培养人细胞中重新加入正常蛋白可恢复钟基因活动和新合成RNA的强烈24小时波动。相比之下，缺失N端90个氨基酸的不能形成液滴的突变体虽然存在，但未能恢复这些节律。在这些突变细胞中，关联活性基因的关键染色质标记（H3K27ac）在昼夜基因启动子处失去了正常的昼夜升降，总体节律性基因调控模式转向更基础的维持功能。在小鼠中，特异性去除脑中主钟区的BMAL1会延长动物的日常活动周期、削弱其节律并改变整体活动水平。重新引入正常BMAL1能恢复这些行为节律，但不能用缺陷液滴形成的版本代替，这强调凝聚体形成不仅是显微镜下的好奇现象，而是维持动物内在时钟准时运行的关键。

对日常健康的意义

综合来看，这些发现将BMAL1重新定义为不止是DNA上的简单开关。它作为组织者，将关键分子和DNA片段聚集到与时间相关的液滴中，创造对齐24小时节律的转录“热点”。当这种形成液滴的能力被破坏时，细胞和行为节律会变弱或错位。理解这些凝聚体如何塑造昼夜时序，为未来可能调整我们生物钟的策略打开了大门——例如设计可以在特定时间进入或溶解特定液滴的药物——以改善睡眠、代谢或治疗反应。

引用: Gao, W., Zhu, L., Wei, Y. et al. BMAL1 regulates circadian rhythms via phase separation–mediated transcriptional hub formation. Sig Transduct Target Ther 11, 160 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02711-7

关键词: 昼夜节律, BMAL1, 相分离, 生物大分子凝聚体, 基因调控