BMAL1 регулирует циркадные ритмы через образование транскрипционных центров, опосредованное фазовым разделением

Почему наши внутренние часы важны

Почти каждая клетка в нашем теле ведёт отсчёт времени, тихо координируя сон, голод, гормональные всплески и даже то, как мы реагируем на лекарства. В основе этой 24‑часовой системы времени лежит белок под названием BMAL1, который давно известен как один из ключевых звеньев биологических часов. В этом исследовании показано, что BMAL1 делает нечто неожиданное внутри клеток: он собирается в крошечные жидкоподобные капли, которые появляются и исчезают в зависимости от времени суток, и эти капли действуют как управляющие узлы, помогающие сохранять стабильность суточных ритмов.

Крошечные капли внутри клетки

Когда авторы изучали клетки мозга мышей из региона «мастер‑часов» и печёночные клетки, они обнаружили, что BMAL1 не распределён равномерно в ядре. Вместо этого он собирался в яркие пунктаты — маленькие пятна, которые нарастали и затухали в течение дня. Эти пятна достигали пика в определённое время, совпадающее с моментами, когда BMAL1 связывается с ДНК для включения генов. С помощью микроскопии в живых клетках команда наблюдала, как пунктаты сливаются и разделяются, подобно каплям масла в воде, восстанавливают форму после обесцвечивания лазером и растворяются при обработке веществом, разрушающим слабые молекулярные взаимодействия. Все эти явления являются признаками «фазового разделения» — процесса, при котором молекулы самособираются в немембранные компартменты.

Гибкий хвост, переключающий образование капель

Чтобы выяснить, что даёт BMAL1 способность конденсироваться, исследователи проанализировали его строение. Они сосредоточились на гибком N‑концевом участке длиной примерно 90 аминокислот, лишённом жёсткой структуры. Такие intrinsically disordered regions (внутренне неупорядоченные области) известны как движущие силы образования капель во многих белках. При удалении этого N‑конца BMAL1 утратил способность образовывать капли и оказался рассеянным по ядру. В очищенных растворах белка BMAL1 формировал капли при определённых условиях соли и pH, что подтверждает его способность к самостоятельному фазовому разделению. Команда также показала, что химические модификации — фосфорилирование «метками», добавляемыми к этому гибкому хвосту — регулируют, насколько легко появляются капли и как они выглядят, делая конденсаты более или менее стабильными без изменения общего количества BMAL1.

Создание центра для контроля генов

Капли интересны только если у них есть функция, и эти конденсаты BMAL1 оказались активными центрами. Внутри ядра они избирательно привлекали CLOCK — основного партнёра BMAL1 в управлении циркадными генами — а также вспомогательные белки, раскручивающие ДНК и поддерживающие транскрипцию, например компонент Mediator MED1 и ко‑активатор p300. Короткие участки ДНК с предпочтительной последовательностью связывания BMAL1 способствовали образованию капель, что предполагает, что фрагменты генома сами по себе помогают нуклеировать эти центры. В то же время другие белки, связанные с транскрипцией, оставались снаружи или по краям капель, намекая на то, что конденсаты BMAL1 выполняют специализированную роль, организуя начальные этапы активации генов перед запуском полноценной транскрипции.

От клеток до ритмов всего организма

Затем команда изучила, что происходит, когда BMAL1 больше не может образовывать эти капли. В культивируемых человеческих клетках без BMAL1 повторное введение нормального белка восстановило чёткие 24‑часовые колебания активности часовых генов и уровень новосинтезированной РНК. Напротив, мутант, лишённый способности формировать капли из‑за удаления N‑концевых 90 аминокислот, оставлял эти ритмы плоскими, хотя белок присутствовал. В таких мутантных клетках ключевая хроматиновая метка, связанная с активными генами (H3K27ac), утратила нормальные суточные подъёмы и спады на промоторах циркадных генов, а общий профиль ритмической регуляции генов сместился в сторону базовых поддерживающих функций. У мышей удаление BMAL1 специально в области мастер‑часов мозга удлинило суточный период активности животных, ослабило их ритмы и изменило общий уровень активности. Повторное введение нормального BMAL1 восстановило поведенческие ритмы, тогда как версия, лишённая способности образовывать капли, этого не сделала, подчёркивая, что формирование конденсатов — это не просто микроскопическое любопытство, а критически важно для точности внутренних часов животного.

Что это значит для повседневного здоровья

В совокупности эти результаты переосмысливают BMAL1 как нечто большее, чем простой выключатель на ДНК. Он действует как организатор, собирающий ключевые молекулы и участки ДНК в зависящие от времени капли, создавая транскрипционные «горячие точки», которые согласуют активность генов с 24‑часовым периодом. При нарушении этой способности к образованию капель клеточные и поведенческие ритмы ослабевают или смещаются. Понимание того, как такие конденсаты формируют циркадную синхронизацию, открывает путь к будущим стратегиям настройки наших часов — например, с помощью препаратов, которые проникают в определённые капли или растворяют их в выбранное время суток — чтобы улучшить сон, обмен веществ или эффективность лечения.

Цитирование: Gao, W., Zhu, L., Wei, Y. et al. BMAL1 regulates circadian rhythms via phase separation–mediated transcriptional hub formation. Sig Transduct Target Ther 11, 160 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02711-7

Ключевые слова: циркадный ритм, BMAL1, фазовое разделение, биомолекулярные конденсаты, регуляция генов