ADAMTS4 在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中诱导骨髓来源免疫细胞募集及肝纤维化

为何肝脏瘢痕对日常健康至关重要

随着全球腰围不断增大，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）正变得越来越常见。在许多人中，肝脏内的脂肪沉积会悄然进展为炎症和瘢痕，最终导致肝硬化、肝功能衰竭或肝癌。本研究揭示了一种此前被低估的分子参与者——一种名为 ADAMTS4 的蛋白质，似乎推动了脂肪肝中炎症与瘢痕形成的恶性循环。了解这一致病因子可能为更精确的血液检测和在不可逆损伤发生前中断肝损伤的新疗法打开大门。

瘢痕化肝脏中的隐匿酶

研究人员首先比较了近 300 名个体的肝脏组织，涵盖无 MASLD 的人到具有晚期脂肪性肝炎与瘢痕的患者。他们发现，作为细胞外大分子蛋白修剪酶的 ADAMTS4 随疾病恶化呈持续上升。该酶在被激活的星状细胞中尤为丰富——这种细胞在静息时通常很少活动，但一旦激活便会转变为主要的瘢痕组织产生者。团队在多种小鼠肝损伤模型中，也观察到 ADAMTS4 的类似升高，无论损伤由不健康饮食还是有毒化学物质触发，并证明该酶的相关家族成员并未出现相同的上调。

关闭该酶可缓解肝损伤

为测试 ADAMTS4 是旁观者还是疾病的主动驱动因子，科学家们构建了缺失该酶基因的小鼠模型。当这些动物摄入促纤维化的高脂高糖饮食或暴露于化学性肝毒物时，其肝脏比正常小鼠表现出更少的瘢痕、血液中的损伤标志物更低、以及显微镜下更少的纤维化条带。改善并非来自脂肪积聚减少（脂肪量保持相似），而是源于骨髓来源免疫细胞，尤其是巨噬细胞的显著减少——这些细胞是炎症的重要放大器。相反，在本应受保护的敲除小鼠肝脏中强制过表达 ADAMTS4，会恢复大量胶原沉积和显著的炎性细胞募集，强调了该酶在促进纤维化中的主动作用。

ADAMTS4 如何激发炎症并构建瘢痕组织

更深入地探究时，团队研究了 ADAMTS4 如何重塑肝脏环境。富含 ADAMTS4 的星状细胞将一种称为韦尔西坎（versican）的庞大基质分子切割成称为 versikine 的小片段。这些片段主要由星状细胞产生，而非其他肝细胞，在体外培养中促使巨噬细胞向受损区域迁移并在存在额外免疫刺激时更倾向于获得促炎状态。与此同时，研究者发现 ADAMTS4 可直接通过激活一种名为 STAT3 的信号蛋白，提高人类星状细胞中胶原的产生，而不依赖通常归咎于纤维化的经典 TGF-β 通路。当 STAT3 被阻断时，ADAMTS4 无法再提高胶原水平，这将该酶与免疫细胞募集和直接瘢痕形成两者联系起来。

遗传线索与可能受益的人群

并非所有脂肪肝患者都会发展为严重瘢痕，因此团队寻找可能调节 ADAMTS4 活性的遗传变异。通过将肝脏基因表达数据与患者间的 DNA 差异整合，他们鉴定出一些单核苷酸变异，这些单字母的基因组改变会影响 MASLD 中 ADAMTS4 的激活程度。其中一处位于 ADAMTS4 基因上游的变异与脂肪肝患者中该酶特别高的表达相关，但在未受影响的个体中则不明显。实验室的报告基因测定显示，该 DNA 区域可增强基因活性，且这种增强取决于变异的等位型。这些发现提示某些人可能在遗传上更容易产生更强的 ADAMTS4 驱动反应，可能最有可能从针对该酶的治疗中获益。

这对患者意味着什么

通俗地说，这项工作表明 ADAMTS4 犹如肝脏瘢痕形成的分子“加速踏板”。它帮助召唤炎性免疫细胞，并促使产瘢痕细胞沉积更多胶原，随着时间推移使器官变硬。由于该酶可在血液中检测到并随疾病严重度上升，它可能成为未来血液检测的一部分，用于识别高风险患者。更重要的是，设计用于阻断 ADAMTS4 的药物或抗体——或干预其对韦尔西坎片段或 STAT3 的下游影响——可能减缓或阻止从脂肪肝发展到肝硬化的进程，尤其是对那些遗传上更脆弱的个体。}

引用: Park, J., Kim, T., Shim, W.S. et al. ADAMTS4 elicits myeloid-derived immune cell recruitment and liver fibrogenesis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Sig Transduct Target Ther 11, 168 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02679-4

关键词: 脂肪肝病, 肝纤维化, ADAMTS4, 免疫细胞, 遗传风险