COVID-19 的性别二态性启发药物重定位与针对宿主的病毒性肺炎免疫疗法

为何性激素在肺部感染中重要

为什么男性在感染 COVID-19 时往往比女性病情更重？这项研究针对这一问题，聚焦于睾酮——主要的男性性激素——并检测它如何影响仓鼠的冠状病毒性肺炎进程。通过精细调节激素水平并试用一种阻断睾酮信号传导的现有药物，研究者表明性激素的平衡能强烈影响肺内病毒增殖程度、炎症强度以及动物的存活率。他们的发现提示，用于前列腺疾病和脱发的一些现有药物可能有望被重新用于治疗人类的重度病毒性肺炎。

雄雌不同的结局

团队使用金色叙利亚仓鼠，这是一种成熟的模型，可模拟人类 COVID-19 的多种特征。他们用多种 SARS-CoV-2 病株感染雄性和雌性动物，包括早期流行株和更新的变体如 Beta、Delta 与 XBB。无论哪种病毒，雄性仓鼠体重下降更明显、肺内病毒含量更高、肺损伤更严重。随感染进展，血中睾酮在两性中都有上升，但这些水平与疾病的关联方式不同：在雄性中，较高的睾酮与更严重的体重下降和更高的病毒负荷相伴；而在雌性中则呈相反模式，暗示同一激素可根据性别与基线水平产生相反影响。

上下调节激素旋钮

为从相关性推向因果，研究者主动改变睾酮水平。对雄性仓鼠行睾丸切除手术显著降低睾酮，并显著减轻病情：去势雄性病毒负荷更低、肺损伤更轻、体重恢复更好。随后团队向感染的雄性与雌性分级补充睾酮。在雄性中，任何补充都以剂量相关的方式使病情恶化：死亡增多、体重下降加剧、呼吸道组织病毒量上升、肺部瘢痕与炎症增多。在雌性中，低剂量睾酮略微改善结局并降低炎症信号，但更高剂量则把这种好处转为有害，同样增加肺损伤与病毒增殖。这些实验表明疾病严重度与感染期间睾酮被推高的幅度和持续时间密切相关。

肺内：炎症与免疫平衡

更深入地，科学家测量了肺组织中的免疫分子与基因活性。在雄性仓鼠中，额外的睾酮提升了诸如 IL-6、TNF 和 γ 干扰素等炎症介质，同时抑制了那些通常帮助细胞阻止病毒复制的关键抗病毒程序。病毒遗传物质与活病毒计数在鼻腔、气管与肺部均上升。对整体组织和单细胞水平的高级 RNA 测序显示，睾酮改变了充斥肺部的免疫细胞构成。包括 IL-17、HIF-1 信号通路和细胞死亡程序在内的有害炎症通路更为活跃，而有利的抗病毒防御和某些结构细胞通路则受损。重要的是，当研究者使用吸入型 RNA 干扰来压低这些过度活跃的通路时，他们能够部分逆转激素驱动的损伤，表明睾酮的有害效应并非不可逆。

重定位一种常见药物

由于在人类中通过手术直接降低睾酮并不现实，研究测试了非那雄胺，这是一种广泛使用、阻断睾酮向更强效形式转换的药物。感染的雄性仓鼠口服给予非那雄胺，给药起始时间或在感染时或晚几天开始。即便是短期治疗也减少了体重下降并显著改善显微镜下的肺组织外观。炎症分子下降、抗病毒基因更为活跃、肺内病毒负荷降低。非那雄胺还改变了血中性激素的平衡，降低了强烈的雄激素信号，同时略微提高了类雌激素活性。基因表达分析显示，非那雄胺逆转了许多睾酮驱动的免疫细胞与组织通路变化，平抚炎性巨噬细胞并恢复更健康的肺环境。值得注意的是，这种保护效应在多种 SARS-CoV-2 变体中均成立，提示针对宿主而非直接针对病毒的策略可以克服病毒进化带来的挑战。

这对未来治疗意味着什么

对非专业读者而言，核心信息是性激素不仅是 COVID-19 的背景因素；它们可以主动把病情推向轻症或致命性肺炎。在这项动物研究中，高水平睾酮使雄性冠状病毒肺病恶化，并在高剂量时在雌性中也有类似作用，而用现有药物阻断一条关键雄激素通路则显著改善了存活率和肺部健康。尽管仓鼠并非人类，且长期使用非那雄胺有已知副作用，这些结果支持一个更广泛的理念：调整激素信号和自身免疫反应的药物，可能成为对抗重症病毒性肺炎的有价值补充，尤其适用于高风险的男性患者。

引用: Yuan, L., Xiao, H., Liu, X. et al. Sexual dimorphism of COVID-19 inspires drug repositioning and host-targeting immunotherapy for viral pneumonia. Sig Transduct Target Ther 11, 147 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02636-1

关键词: 睾酮, COVID-19, 性别差异, 非那雄胺, 病毒性肺炎