Dimorfismo sessuale del COVID-19 ispira riposizionamento di farmaci e immunoterapia diretta sull’ospite per la polmonite virale

Perché un ormone sessuale conta in un’infezione polmonare

Perché gli uomini tendono ad andare peggio delle donne quando sono infettati dal COVID-19? Questo studio affronta la questione concentrandosi sul testosterone, il principale ormone sessuale maschile, e testando come modula il decorso della polmonite da coronavirus nei criceti. Regolando attentamente i livelli ormonali e sperimentando un farmaco già esistente che blocca la segnalazione del testosterone, i ricercatori mostrano che l’equilibrio tra gli ormoni sessuali può influenzare fortemente la replicazione virale nei polmoni, l’intensità dell’infiammazione e la sopravvivenza degli animali. I risultati suggeriscono che alcuni medicinali già usati per la prostata e la perdita di capelli potrebbero essere riproposti per trattare polmoniti virali gravi nell’uomo.

Esiti diversi per maschi e femmine

Il gruppo ha utilizzato criceti siriani dorati, un modello ben consolidato che riproduce molte caratteristiche del COVID-19 umano. Hanno infettato animali maschi e femmine con diversi ceppi di SARS-CoV-2, compresi isolati del primo periodo pandemico e varianti più recenti come Beta, Delta e XBB. Con tutti i virus, i criceti maschi hanno perso più peso, presentato quantità maggiori di virus nei polmoni e sviluppato danni polmonari più gravi rispetto alle femmine. Con il progredire dell’infezione, i livelli di testosterone nel sangue aumentavano in entrambi i sessi, ma il legame tra questi livelli e la malattia differiva: nei maschi, testosterone più alto correla con maggiore perdita di peso e carica virale, mentre nelle femmine il quadro era invertito, suggerendo che lo stesso ormone può avere effetti opposti a seconda del sesso e dei livelli di base.

Regolare l’ormone su e giù

Per spostarsi dalla correlazione alla causalità, i ricercatori hanno modificato attivamente i livelli di testosterone. La rimozione chirurgica dei testicoli nei criceti maschi ha abbassato drasticamente il testosterone e attenuato in modo marcato la malattia: i maschi castrati avevano cariche virali inferiori, minori danni polmonari e migliore recupero del peso. Successivamente il team ha somministrato testosterone aggiuntivo a dosi graduate a maschi e femmine infetti. Nei maschi, qualsiasi aumento di testosterone ha peggiorato gli esiti in modo dose-dipendente: più decessi, maggiore perdita di peso, più virus nei tessuti respiratori e più cicatrici e infiammazione polmonare. Nelle femmine, un piccolo aumento di testosterone migliorava lievemente gli esiti e riduceva i segnali infiammatori, ma dosi più elevate ribaltavano questo beneficio in danno, incrementando nuovamente il danno polmonare e la replicazione virale. Questi esperimenti mostrano che la gravità della malattia è strettamente legata all’entità e alla durata dell’aumento del testosterone durante l’infezione.

Dentro i polmoni: infiammazione e bilancio immunitario

Analizzando più a fondo, gli scienziati hanno misurato molecole immunitarie e attività genica nel tessuto polmonare. Nei criceti maschi, il testosterone aggiuntivo aumentava messaggeri infiammatori come IL-6, TNF e interferone-gamma, mentre attenuava programmi antivirali chiave che normalmente aiutano le cellule a bloccare la replicazione virale. Materiale genetico virale e conteggi di virus vivi aumentavano in naso, trachea e polmoni. Il sequenziamento avanzato dell’RNA a livello sia del tessuto intero sia della singola cellula ha rivelato che il testosterone rimodellava la composizione delle cellule immunitarie presenti nei polmoni. Vie infiammatorie dannose, incluse le segnalazioni IL-17 e HIF-1 e programmi di morte cellulare, erano più attive, mentre difese antivirali benefiche e certi percorsi strutturali cellulari risultavano disturbati. Importante, quando i ricercatori hanno usato interferenza dell’RNA inalata per attenuare alcune di queste vie iperattive, sono riusciti in parte a invertire i danni indotti dall’ormone, suggerendo che gli effetti negativi del testosterone non sono irrevocabili.

Riposizionare un farmaco comune

Poiché abbassare il testosterone chirurgicamente non è praticabile nelle persone, lo studio ha testato la finasteride, un farmaco di uso diffuso che blocca la conversione del testosterone in una forma più potente. I criceti maschi infetti hanno ricevuto finasteride per via orale, iniziando al momento dell’infezione o pochi giorni dopo. Anche brevi cicli di trattamento hanno ridotto la perdita di peso e migliorato nettamente l’aspetto dei polmoni al microscopio. Le molecole infiammatorie sono diminuite, i geni antivirali si sono attivati maggiormente e le cariche virali polmonari sono calate. La finasteride ha anche alterato l’equilibrio degli ormoni sessuali nel sangue, abbassando il segnale androgeno potente e aumentando in misura modesta l’attività simile agli estrogeni. Le analisi dell’espressione genica hanno mostrato che la finasteride invertiva molte delle modificazioni indotte dal testosterone nelle cellule immunitarie e nei percorsi tissutali, calmando macrofagi infiammatori e ripristinando un ambiente polmonare più sano. Notoriamente, questo effetto protettivo si è mantenuto attraverso più varianti di SARS-CoV-2, suggerendo che mirare l’ospite piuttosto che il virus può superare l’evoluzione virale.

Cosa significa per i trattamenti futuri

Per un lettore non specialista, il messaggio principale è che gli ormoni sessuali non sono semplici fattori di sfondo nel COVID-19; possono inclinare attivamente le probabilità verso una malattia lieve o una polmonite letale. In questo lavoro animale, il testosterone elevato ha aggravato la malattia polmonare da coronavirus nei maschi e, a dosi alte, anche nelle femmine, mentre il blocco di una via androgenica chiave con un farmaco esistente ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza e la salute polmonare. Sebbene i criceti non siano esseri umani e la finasteride abbia noti effetti collaterali con uso prolungato, i risultati sostengono un’idea più ampia: farmaci che modulano la segnalazione ormonale e le risposte immunitarie endogene potrebbero diventare aggiunte preziose al nostro arsenale contro le forme gravi di polmonite virale, specialmente nei pazienti maschi ad alto rischio.

Citazione: Yuan, L., Xiao, H., Liu, X. et al. Sexual dimorphism of COVID-19 inspires drug repositioning and host-targeting immunotherapy for viral pneumonia. Sig Transduct Target Ther 11, 147 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02636-1

Parole chiave: testosterone, COVID-19, differenze di sesso, finasteride, polmonite virale