Dimorfismo sexual del COVID-19 inspira reposicionamiento de fármacos e inmunoterapia dirigida al huésped para la neumonía viral

Por qué una hormona sexual importa en una infección pulmonar

¿Por qué los hombres tienden a evolucionar peor que las mujeres cuando se infectan con COVID-19? Este estudio aborda esa pregunta enfocándose en la testosterona, la principal hormona sexual masculina, y evaluando cómo condiciona el curso de la neumonía por coronavirus en hámsters. Mediante un ajuste cuidadoso de los niveles hormonales y la prueba de un fármaco ya existente que bloquea la señalización de la testosterona, los investigadores muestran que el equilibrio de las hormonas sexuales puede influir de forma marcada en cuánto virus se replica en los pulmones, cuánta inflamación se produce y si los animales sobreviven. Sus hallazgos sugieren que algunos medicamentos ya usados para la enfermedad prostática y la pérdida de cabello podrían reutilizarse para tratar la neumonía viral grave en personas.

Resultados diferentes para machos y hembras

El equipo usó hámsters sirios dorados, un modelo bien establecido que reproduce muchas características del COVID-19 humano. Infectaron animales machos y hembras con varias cepas de SARS-CoV-2, incluidas las de los primeros tiempos de la pandemia y variantes más recientes como Beta, Delta y XBB. En todas las variantes, los hámsters machos perdieron más peso, presentaron mayores cantidades de virus en los pulmones y desarrollaron daños pulmonares más severos que las hembras. A medida que avanzaba la infección, los niveles de testosterona en sangre aumentaron en ambos sexos, pero la relación entre estos niveles y la enfermedad fue distinta: en los machos, la mayor testosterona se asoció con más pérdida de peso y mayor carga viral, mientras que en las hembras el patrón fue inverso, lo que sugiere que la misma hormona puede tener efectos opuestos según el sexo y los niveles basales.

Subir y bajar la perilla hormonal

Para pasar de la correlación a la causalidad, los investigadores modificaron activamente los niveles de testosterona. La extirpación quirúrgica de los testículos de los hámsters machos redujo bruscamente la testosterona y atenuó de forma notable la enfermedad: los machos castrados mostraron cargas virales más bajas, menos lesión pulmonar y mejor recuperación de peso. A continuación, el equipo administró testosterona extra en dosis graduales a machos y hembras infectados. En los machos, cualquier aumento de testosterona empeoró los resultados de forma dependiente de la dosis: más muertes, más pérdida de peso, mayor cantidad de virus en tejidos respiratorios y más cicatrización e inflamación pulmonar. En las hembras, un pequeño aumento de testosterona mejoró ligeramente los resultados y redujo señales inflamatorias, pero dosis mayores convirtieron ese beneficio en daño, aumentando de nuevo la lesión pulmonar y la replicación viral. Estos experimentos muestran que la gravedad de la enfermedad está estrechamente vinculada a cuánto y durante cuánto tiempo se eleva la testosterona durante la infección.

Dentro de los pulmones: inflamación y equilibrio inmune

Indagando más a fondo, los científicos midieron moléculas inmunitarias y la actividad génica en tejido pulmonar. En los hámsters machos, la testosterona adicional aumentó mensajeros inflamatorios como IL-6, TNF e interferón gamma, mientras suprimía programas antivirales clave que normalmente ayudan a las células a bloquear la replicación viral. El material genético viral y los recuentos de virus vivos aumentaron a lo largo de nariz, tráquea y pulmones. Secuenciación avanzada de ARN tanto a nivel de tejido completo como de células individuales reveló que la testosterona remodeló qué células inmunitarias ocupaban los pulmones. Vías inflamatorias perjudiciales, incluidas la señalización de IL-17 y HIF-1 y programas de muerte celular, estuvieron más activas, mientras que defensas antivirales beneficiosas y ciertas vías estructurales celulares se vieron perturbadas. De forma importante, cuando los investigadores aplicaron por inhalación interferencia de ARN para atenuar algunas de estas vías sobreactivadas, pudieron revertir en parte el daño inducido por la hormona, lo que sugiere que los efectos nocivos de la testosterona no son irreversibles.

Reposicionando un fármaco común

Dado que reducir la testosterona quirúrgicamente no es práctico en personas, el estudio probó la finasterida, un fármaco muy usado que bloquea la conversión de testosterona a una forma más potente. Hámsters machos infectados recibieron finasterida por vía oral iniciando el tratamiento en el momento de la infección o unos días después. Incluso cursos cortos de tratamiento redujeron la pérdida de peso y mejoraron notablemente la apariencia pulmonar al microscopio. Las moléculas inflamatorias disminuyeron, los genes antivirales se activaron más y las cargas virales en los pulmones descendieron. La finasterida también alteró el equilibrio de hormonas sexuales en sangre, disminuyendo la señal androgénica fuerte mientras aumentaba de modo modesto la actividad parecida al estrógeno. Los análisis de expresión génica mostraron que la finasterida revirtió muchos de los cambios impulsados por la testosterona en células inmunitarias y vías tisulares, calmando macrófagos inflamatorios y restaurando un entorno pulmonar más saludable. Es notable que este efecto protector se mantuvo frente a múltiples variantes de SARS-CoV-2, lo que sugiere que atacar al huésped en lugar del virus puede superar la evolución viral.

Qué significa esto para futuros tratamientos

Para un público no especializado, la conclusión es que las hormonas sexuales no son solo factores de fondo en el COVID-19; pueden inclinar activamente la balanza hacia una enfermedad leve o una neumonía letal. En este trabajo con animales, la alta testosterona empeoró la enfermedad pulmonar por coronavirus en machos y, a dosis elevadas, en hembras, mientras que bloquear una vía androgénica clave con un fármaco existente mejoró de forma notable la supervivencia y la salud pulmonar. Aunque los hámsters no son humanos y la finasterida tiene efectos secundarios conocidos con uso prolongado, los resultados respaldan una idea más amplia: los medicamentos que ajustan la señalización hormonal y las propias respuestas inmunitarias del cuerpo podrían convertirse en adiciones valiosas a nuestro repertorio contra la neumonía viral grave, especialmente en pacientes varones de alto riesgo.

Cita: Yuan, L., Xiao, H., Liu, X. et al. Sexual dimorphism of COVID-19 inspires drug repositioning and host-targeting immunotherapy for viral pneumonia. Sig Transduct Target Ther 11, 147 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02636-1

Palabras clave: testosterona, COVID-19, diferencias sexuales, finasterida, neumonía viral