Le dimorphisme sexuel du COVID-19 inspire le repositionnement de médicaments et l’immunothérapie ciblant l’hôte pour la pneumonie virale

Pourquoi une hormone sexuelle compte dans une infection pulmonaire

Pourquoi les hommes semblent-ils s’en sortir moins bien que les femmes lorsqu’ils sont infectés par le COVID-19 ? Cette étude aborde la question en se concentrant sur la testostérone, principale hormone sexuelle masculine, et en testant son influence sur l’évolution de la pneumonie à coronavirus chez le hamster. En modulant soigneusement les niveaux hormonaux et en essayant un médicament déjà existant qui bloque la signalisation de la testostérone, les chercheurs montrent que l’équilibre des hormones sexuelles peut fortement influer sur la quantité de virus qui se réplique dans les poumons, l’intensité de l’inflammation et la survie des animaux. Leurs résultats suggèrent que certains médicaments déjà utilisés pour des affections de la prostate ou la perte de cheveux pourraient être repositionnés pour traiter les pneumonies virales sévères chez l’humain.

Des issues différentes selon le sexe

L’équipe a utilisé des hamsters syriens dorés, un modèle bien établi reproduisant de nombreux aspects du COVID-19 humain. Ils ont infecté des mâles et des femelles avec plusieurs souches de SARS-CoV-2, y compris des souches du début de la pandémie et des variants plus récents tels que Beta, Delta et XBB. Pour tous les virus testés, les hamsters mâles ont perdu davantage de poids, porté des charges virales pulmonaires plus élevées et développé des lésions pulmonaires plus sévères que les femelles. Au fil de l’infection, les taux de testostérone sanguine augmentaient chez les deux sexes, mais le lien entre ces niveaux et la maladie différait : chez les mâles, une testostérone plus élevée s’accompagnait de plus grande perte de poids et de charge virale plus importante, tandis que chez les femelles le schéma était inversé, suggérant que la même hormone peut avoir des effets opposés selon le sexe et les niveaux de base.

Monter et baisser le bouton hormonal

Pour passer de la corrélation à la causalité, les chercheurs ont activement modifié les niveaux de testostérone. L’ablation chirurgicale des testicules chez les mâles a réduit fortement la testostérone et atténué de façon spectaculaire la sévérité de la maladie : les mâles castrés présentaient des charges virales plus faibles, moins de lésions pulmonaires et une meilleure récupération pondérale. Ensuite, l’équipe a administré des doses graduées de testostérone supplémentaires à des mâles et des femelles infectés. Chez les mâles, toute supplémentation empirait la situation de manière dose-dépendante : davantage de décès, plus de perte de poids, plus de virus dans les tissus respiratoires et plus de cicatrisation et d’inflammation pulmonaires. Chez les femelles, une faible augmentation de testostérone améliorait légèrement les résultats et réduisait les signaux inflammatoires, mais des doses plus élevées inversaient cet effet bénéfique en provoquant à nouveau des lésions pulmonaires et une croissance virale accrues. Ces expériences montrent que la gravité de la maladie est étroitement liée à l’intensité et à la durée de l’élévation de la testostérone pendant l’infection.

À l’intérieur des poumons : inflammation et équilibre immunitaire

En creusant davantage, les scientifiques ont mesuré les molécules immunitaires et l’activité génique dans le tissu pulmonaire. Chez les hamsters mâles, un apport supplémentaire de testostérone amplifiait les messagers inflammatoires tels que IL-6, TNF et l’interféron-gamma, tout en atténuant des programmes antiviraux clés qui aident normalement les cellules à bloquer la réplication virale. Le matériel génétique viral et les compteurs de virus vivants augmentaient dans le nez, la trachée et les poumons. Le séquençage ARN avancé, à l’échelle du tissu entier et cellule par cellule, a révélé que la testostérone remodelait la composition des cellules immunitaires présentes dans les poumons. Les voies inflammatoires délétères, incluant la signalisation IL-17 et HIF-1 et des programmes de mort cellulaire, étaient plus actives, tandis que des défenses antivirales bénéfiques et certaines voies des cellules structurelles étaient perturbées. Fait important, lorsque les chercheurs ont utilisé une interférence ARN inhalée pour réduire certains de ces circuits surexprimés, ils ont pu inverser partiellement les dommages induits par l’hormone, suggérant que les effets néfastes de la testostérone ne sont pas irréversibles.

Repositionner un médicament courant

Parce que réduire la testostérone par chirurgie n’est pas une option pratique chez l’humain, l’étude a testé le finastéride, un médicament largement utilisé qui bloque la conversion de la testostérone en une forme plus puissante. Des hamsters mâles infectés ont reçu du finastéride par voie orale soit dès le moment de l’infection, soit quelques jours plus tard. Même des cures courtes ont réduit la perte de poids et amélioré nettement l’aspect des poumons au microscope. Les molécules inflammatoires ont diminué, les gènes antiviraux se sont montrés plus actifs et les charges virales pulmonaires ont chuté. Le finastéride a aussi modifié l’équilibre des hormones sexuelles sanguines, réduisant le signal androgène fort tout en augmentant modestement une activité de type œstrogénique. Les analyses d’expression génique ont montré que le finastéride inversait de nombreuses modifications induites par la testostérone dans les cellules immunitaires et les voies tissulaires, calmant les macrophages inflammatoires et restaurant un environnement pulmonaire plus sain. Notamment, cet effet protecteur était observé contre plusieurs variants de SARS-CoV-2, suggérant que cibler l’hôte plutôt que le virus peut contourner l’évolution virale.

Ce que cela signifie pour les traitements futurs

Pour un public non spécialisé, le message clé est que les hormones sexuelles ne sont pas de simples facteurs périphériques dans le COVID-19 ; elles peuvent activement incliner la balance vers une maladie bénigne ou une pneumonie mortelle. Dans ce travail animal, une testostérone élevée a aggravé la maladie pulmonaire à coronavirus chez les mâles et, à fortes doses, chez les femelles, tandis que le blocage d’une voie androgénique clé avec un médicament existant améliorait notablement la survie et la santé pulmonaire. Bien que les hamsters ne soient pas des humains et que le finastéride ait des effets indésirables connus en usage prolongé, les résultats soutiennent une idée plus large : des médicaments qui ajustent la signalisation hormonale et les réponses immunitaires de l’organisme pourraient devenir des outils précieux contre les pneumonies virales sévères, en particulier chez les patients masculins à risque élevé.

Citation: Yuan, L., Xiao, H., Liu, X. et al. Sexual dimorphism of COVID-19 inspires drug repositioning and host-targeting immunotherapy for viral pneumonia. Sig Transduct Target Ther 11, 147 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02636-1

Mots-clés: testostérone, COVID-19, différences entre les sexes, finastéride, pneumonie virale