EGFR 配体血管生成素通过肿瘤相关巨噬细胞中的 TNF-α 旁分泌轴预测胰腺癌对 ALK5 抑制的应答

这项研究对患者为何重要

胰腺癌是最难治疗的癌症之一，大多数患者确诊后存活时间很短。许多在实验室中表现良好的药物在真实患者身上失效，部分原因是肿瘤在不同患者间存在差异。本研究提出了一个简单却至关重要的问题：我们能否找到一种血液标志物，告诉我们哪些患者会从将一种特定实验性药物加入标准化疗中获益？

血液中隐藏的信号

研究者将注意力集中在一种称为血管生成素的蛋白上，该蛋白由肿瘤细胞释放到血流中。在一项对晚期胰腺癌患者的临床试验中，受试者接受标准化疗并随机配合或不配合一种阻断称为 ALK5 通路的实验性药物，研究人员在治疗前测量了血管生成素水平。血管生成素高的患者在仅接受化疗时预后更差，生存时间约为血管生成素低患者的一半。然而，当加入阻断 ALK5 的药物（如 galunisertib）时，高血管生成素组的生存显著延长。由此血管生成素成为一种双重标志：对预后而言是不利因素，但对预测谁可能从加入 ALK5 抑制中获益则是有用的指示。

肿瘤与免疫细胞如何联手

为理解血管生成素为何重要，研究团队采用小鼠模型和细胞培养进行深入探究。他们发现产生大量血管生成素的肿瘤生长更快，并富集了一类称为肿瘤相关巨噬细胞的免疫细胞。这些细胞可以表现为攻击癌细胞的“战士”或帮助肿瘤的“帮手”。在高血管生成素的肿瘤中，巨噬细胞被推向一种支持肿瘤生长并削弱杀伤性 T 细胞应答的“帮手”状态（常称为 M2 样状态）。当研究者在肿瘤细胞中降低血管生成素时，肿瘤生长变慢，巨噬细胞则转向更具肿瘤抑制性的状态。

驱动耐药的一条信号链

进一步放大观察，研究人员发现血管生成素并不是孤立作用。它与巨噬细胞表面的一个已知分子 EGFR 结合，进而重塑巨噬细胞的细胞骨架并激活由 ALK5 控制的信号通路。该通路又促使巨噬细胞对自身释放一种活性形式的另一种蛋白 TGFβ，巩固其“帮手”状态。一个关键后果是，这些被重编程的巨噬细胞开始大量产生炎性分子 TNFα。TNFα 漂浮在邻近的肿瘤细胞周围并激活名为 NF-κB 的生存程序，使癌细胞对化疗药物吉西他滨的敏感性下降。

阻断该回路以恢复药物敏感性

掌握了这条信号路径后，团队检验了切断该链是否能恢复化疗应答。在带有高血管生成素肿瘤的小鼠中，将 ALK5 抑制剂与吉西他滨联合使用可延长生存、减少“帮手”样巨噬细胞数量、降低血液中 TNFα 水平，并阻止 NF-κB 进入肿瘤细胞核内（在核内它通常驱动耐药基因）。相比之下，血管生成素低的肿瘤从加入 ALK5 抑制剂中获得的益处甚微。在细胞培养实验中，在有巨噬细胞存在的条件下，阻断 ALK5 或 TNFα 都能使高血管生成素肿瘤细胞对吉西他滨更敏感，而额外补充 TNFα 则可以逆转 ALK5 抑制带来的益处。

这对未来治疗可能意味着什么

研究者随后回到临床试验样本，证实血管生成素高的患者血液中往往也伴有更高的 TNFα 水平。在这些接受 galunisertib 和吉西他滨治疗的高血管生成素患者中，那些在治疗过程中 TNFα 水平下降的患者比 TNFα 持续偏高的患者活得更久。通俗地说，要点是：肿瘤发出一种信号（血管生成素），重新编程邻近免疫细胞以分泌另一种信号（TNFα），而后者为癌细胞建立了一道抵御化疗的屏障。阻断该回路中的 ALK5 步骤可以削弱这道屏障，但仅在高度依赖血管生成素的肿瘤中有效。因此，测量血液中的血管生成素，或可能连同 TNFα，或能帮助医生挑选出最有可能从在标准化疗中加入 ALK5 靶向药物的胰腺癌患者。

引用: Pietrobono, S., De Vita, V., Mangiameli, D. et al. EGFR ligand Angiogenin predicts response to ALK5 inhibition in pancreatic cancer via a TNF-α paracrine axis in tumor-associated macrophages. Oncogene 45, 1901–1913 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03774-0

关键词: 胰腺癌, 血管生成素, 肿瘤微环境, 化疗耐药, 肿瘤相关巨噬细胞