O ligante EGFR angiogenina prevê resposta à inibição de ALK5 no câncer de pâncreas por meio de um eixo parácrino de TNF-α em macrófagos associados ao tumor

Por que esta pesquisa importa para os pacientes

O câncer de pâncreas é um dos tumores mais difíceis de tratar, com a maioria dos pacientes vivendo pouco tempo após o diagnóstico. Muitos fármacos que parecem promissores em laboratório falham em pessoas reais porque os tumores variam de paciente para paciente. Este estudo faz uma pergunta simples, porém crucial: podemos encontrar um marcador sanguíneo que indique quais pacientes vão se beneficiar de um fármaco experimental específico adicionado à quimioterapia padrão?

Um sinal escondido no sangue

Os pesquisadores focaram em uma proteína chamada angiogenina, que é liberada pelas células tumorais na corrente sanguínea. Em um ensaio clínico no qual pessoas com câncer de pâncreas avançado receberam quimioterapia padrão com ou sem um fármaco experimental que bloqueia uma via chamada ALK5, mediram os níveis de angiogenina antes do tratamento. Pacientes com angiogenina alta foram pior tratados apenas com quimioterapia, sobrevivendo cerca de metade do tempo dos pacientes com níveis baixos. Ainda assim, quando o fármaco inibidor de ALK5, galunisertibe, foi adicionado, o grupo com angiogenina alta viveu significativamente mais do que pacientes semelhantes tratados apenas com quimioterapia. Isso transformou a angiogenina em um marcador de dupla face: mau prognóstico, mas útil para prever quem pode se beneficiar da adição da inibição de ALK5.

Como tumor e células imunes se unem

Para entender por que a angiogenina importa, a equipe recorreu a modelos de camundongos e culturas celulares. Eles descobriram que tumores que produziam muita angiogenina cresciam mais rápido e estavam repletos de um tipo específico de célula imune chamadas macrófagos associados ao tumor. Essas células podem se comportar tanto como combatentes que atacam o câncer quanto como protetores que o defendem. Em tumores com angiogenina alta, os macrófagos eram empurrados para um estado pró-proteção, frequentemente chamado de estado semelhante a M2, que apoia o crescimento tumoral e enfraquece a resposta das células T citotóxicas. Quando os cientistas reduziram a angiogenina nas células tumorais, os tumores cresceram mais devagar e os macrófagos migraram de volta para um estado mais hostil e de combate ao tumor.

Uma cadeia de sinais que impulsiona a resistência

Aproximando-se mais, os pesquisadores descobriram que a angiogenina não age sozinha. Ela se liga a uma molécula de superfície bem conhecida chamada EGFR nos macrófagos, o que remodela seu citoesqueleto interno e ativa uma rota de sinalização controlada por ALK5. Isso, por sua vez, faz com que os macrófagos liberem uma forma ativa de outra proteína, TGFβ, sobre si mesmos, consolidando o estado protetor. Uma consequência chave é que esses macrófagos reprogramados começam a produzir grandes quantidades da molécula inflamatória TNFα. O TNFα então banha as células tumorais próximas e ativa um programa de sobrevivência conhecido como NF-κB, tornando as células cancerosas menos sensíveis ao quimioterápico gemcitabina.

Bloquear o circuito para restaurar a sensibilidade ao medicamento

Munida desse mapa de sinais, a equipe testou se interromper a cadeia poderia restaurar a resposta à quimioterapia. Em camundongos com tumores de angiogenina alta, adicionar o fármaco bloqueador de ALK5 à gemcitabina prolongou a sobrevivência, reduziu o número de macrófagos do tipo protetor, baixou os níveis de TNFα no sangue e impediu que NF-κB entrasse nos núcleos das células tumorais, onde normalmente ativaria genes de resistência. Em contraste, tumores com angiogenina baixa obtiveram pouco benefício com a adição do inibidor de ALK5. Em cultura celular, bloquear ALK5 ou TNFα tornou células tumorais de angiogenina alta mais sensíveis à gemcitabina na presença de macrófagos, e adicionar TNFα extra pôde anular o benefício da inibição de ALK5.

O que isso pode significar para cuidados futuros

Os pesquisadores então voltaram às amostras do ensaio clínico e confirmaram que pacientes com angiogenina alta também tendiam a ter níveis mais elevados de TNFα no sangue. Entre esses pacientes com angiogenina alta tratados com galunisertibe e gemcitabina, aqueles cujos níveis de TNFα caíram durante a terapia viveram notavelmente mais do que os cuja TNFα permaneceu alta. Para leigos, a mensagem principal é que o tumor envia um sinal (angiogenina) que reprograma células imunes próximas para secretar outro sinal (TNFα), o qual protege as células cancerosas da quimioterapia. Bloquear a etapa ALK5 nesse circuito pode enfraquecer essa proteção, mas somente em tumores que dependem fortemente da angiogenina. Medir angiogenina, e possivelmente TNFα, no sangue pode, portanto, ajudar os médicos a selecionar pacientes com câncer de pâncreas mais propensos a se beneficiar da adição de fármacos direcionados a ALK5 à quimioterapia padrão.

Citação: Pietrobono, S., De Vita, V., Mangiameli, D. et al. EGFR ligand Angiogenin predicts response to ALK5 inhibition in pancreatic cancer via a TNF-α paracrine axis in tumor-associated macrophages. Oncogene 45, 1901–1913 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03774-0

Palavras-chave: câncer de pâncreas, angiogenina, microambiente tumoral, resistência à quimioterapia, macrófagos associados ao tumor