Le ligand EGFR angiogenine prédit la réponse à l’inhibition d’ALK5 dans le cancer du pancréas via un axe paracrine TNF-α chez les macrophages associés aux tumeurs

Pourquoi cette recherche importe pour les patients

Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus difficiles à traiter, la plupart des patients ne survivant que peu de temps après le diagnostic. De nombreux médicaments prometteurs en laboratoire échouent chez l’humain parce que les tumeurs varient d’un patient à l’autre. Cette étude pose une question simple mais cruciale : peut-on trouver un marqueur sanguin qui indique quels patients bénéficieront d’un médicament expérimental spécifique ajouté à la chimiothérapie standard ?

Un signal caché dans le sang

Les chercheurs se sont concentrés sur une protéine appelée angiogenine, libérée par les cellules tumorales dans la circulation sanguine. Dans un essai clinique où des personnes atteintes d’un cancer du pancréas avancé ont reçu la chimiothérapie standard avec ou sans un médicament expérimental bloquant une voie appelée ALK5, ils ont mesuré les niveaux d’angiogenine avant le traitement. Les patients ayant des taux élevés d’angiogenine ont eu un pronostic plus mauvais lorsqu’ils n’ont reçu que la chimiothérapie, survivant environ deux fois moins longtemps que ceux ayant de faibles niveaux. Pourtant, lorsque le médicament inhibiteur d’ALK5, la galunisertib, a été ajouté, le groupe à angiogenine élevée a vécu significativement plus longtemps que des patients similaires traités uniquement par chimiothérapie. L’angiogenine devient ainsi un marqueur à double tranchant : mauvais pronostic, mais utile pour prédire qui pourrait bénéficier de l’ajout d’une inhibition d’ALK5.

Comment la tumeur et les cellules immunitaires coopèrent

Pour comprendre pourquoi l’angiogenine compte, l’équipe a utilisé des modèles murins et des cultures cellulaires. Ils ont constaté que les tumeurs produisant beaucoup d’angiogenine croissaient plus vite et étaient remplies d’un type particulier de cellule immunitaire appelé macrophages associés aux tumeurs. Ces cellules peuvent se comporter soit comme des combattants attaquant le cancer, soit comme des auxiliaires le protégeant. Dans les tumeurs à forte angiogenine, les macrophages étaient poussés vers un état auxiliaire, souvent qualifié d’état de type M2, qui soutient la croissance tumorale et affaiblit la réponse des cellules T cytotoxiques. Lorsque les scientifiques ont réduit l’angiogenine dans les cellules tumorales, les tumeurs ont poussé plus lentement et les macrophages sont revenus vers un état plus hostile, favorable à la lutte contre la tumeur.

Une chaîne de signaux qui entraîne la résistance

En approfondissant, les chercheurs ont découvert que l’angiogenine n’agit pas seule. Elle se lie à une molécule de surface bien connue, l’EGFR, sur les macrophages, ce qui reconfigure leur cytosquelette et active une voie de signalisation contrôlée par ALK5. Cela conduit ensuite les macrophages à libérer une forme active d’une autre protéine, la TGFβ, sur eux-mêmes, verrouillant l’état auxiliaire. Une conséquence clé est que ces macrophages reprogrammés commencent à produire de grandes quantités de la molécule inflammatoire TNFα. Le TNFα imprègne alors les cellules tumorales voisines et active un programme de survie connu sous le nom de NF-κB, rendant les cellules cancéreuses moins sensibles au médicament de chimiothérapie gemcitabine.

Bloquer la boucle pour restaurer la sensibilité aux médicaments

Fortes de cette cartographie des signaux, l’équipe a testé si rompre la chaîne pouvait restaurer la réponse à la chimiothérapie. Chez des souris porteuses de tumeurs à haute angiogenine, l’ajout de l’inhibiteur d’ALK5 à la gemcitabine a prolongé la survie, réduit le nombre de macrophages de type auxiliaire, abaissé les niveaux de TNFα dans le sang et empêché NF-κB d’entrer dans les noyaux des cellules tumorales, où il activerait normalement des gènes de résistance. En revanche, les tumeurs à faible angiogenine ont tiré peu de bénéfice de l’ajout de l’inhibiteur d’ALK5. En culture cellulaire, bloquer soit ALK5 soit TNFα rendait les cellules tumorales à haute angiogenine plus sensibles à la gemcitabine en présence de macrophages, et l’ajout d’un excès de TNFα pouvait annuler l’avantage de l’inhibition d’ALK5.

Ce que cela pourrait signifier pour les soins futurs

Les chercheurs sont ensuite revenus aux échantillons de leur essai clinique et ont confirmé que les patients à angiogenine élevée avaient aussi tendance à présenter des niveaux plus élevés de TNFα dans le sang. Parmi ces patients à angiogenine élevée traités par galunisertib et gemcitabine, ceux dont les niveaux de TNFα ont diminué pendant la thérapie ont vécu sensiblement plus longtemps que ceux dont le TNFα est resté élevé. Pour un non-spécialiste, le message essentiel est que la tumeur envoie un signal (angiogenine) qui reprogramme les cellules immunitaires voisines pour sécréter un autre signal (TNFα), lequel protège les cellules cancéreuses de la chimiothérapie. Bloquer l’étape ALK5 de cette boucle peut affaiblir ce bouclier, mais uniquement dans les tumeurs fortement dépendantes de l’angiogenine. Mesurer l’angiogenine, et éventuellement le TNFα, dans le sang pourrait donc aider les médecins à sélectionner les patients atteints de cancer du pancréas les plus susceptibles de bénéficier de l’ajout de médicaments ciblant ALK5 à la chimiothérapie standard.

Citation: Pietrobono, S., De Vita, V., Mangiameli, D. et al. EGFR ligand Angiogenin predicts response to ALK5 inhibition in pancreatic cancer via a TNF-α paracrine axis in tumor-associated macrophages. Oncogene 45, 1901–1913 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03774-0

Mots-clés: cancer du pancréas, angiogenine, <keyword>résistance à la chimiothérapie, macrophages associés aux tumeurs