Il ligando EGFR angiogenina predice la risposta all'inibizione di ALK5 nel cancro del pancreas tramite un asse paracrino TNF-α nei macrofagi associati al tumore

Perché questa ricerca è importante per i pazienti

Il cancro del pancreas è uno dei tumori più difficili da curare, con la maggior parte dei pazienti che vive solo per un breve periodo dopo la diagnosi. Molti farmaci che sembrano promettenti in laboratorio falliscono negli esseri umani perché i tumori variano molto da paziente a paziente. Questo studio pone una domanda semplice ma cruciale: possiamo trovare un marcatore nel sangue che ci dica quali pazienti trarranno beneficio da un farmaco sperimentale specifico aggiunto alla chemioterapia standard?

Un segnale nascosto nel sangue

I ricercatori si sono concentrati su una proteina chiamata angiogenina, rilasciata dalle cellule tumorali nel flusso sanguigno. In uno studio clinico in cui persone con cancro pancreatico avanzato ricevevano la chemioterapia standard con o senza un farmaco sperimentale che blocca una via chiamata ALK5, hanno misurato i livelli di angiogenina prima del trattamento. I pazienti con angiogenina elevata andavano peggio quando ricevevano solo la chemioterapia, vivendo circa la metà del tempo rispetto a quelli con livelli bassi. Tuttavia, quando veniva aggiunto il farmaco che inibisce ALK5, galunisertib, il gruppo con angiogenina alta visse significativamente più a lungo rispetto a pazienti simili trattati solo con chemioterapia. Ciò rende l’angiogenina un marcatore a doppio taglio: cattive notizie per la prognosi, ma buone notizie per prevedere chi potrebbe beneficiare dell’aggiunta dell’inibizione di ALK5.

Come tumore e cellule immunitarie fanno squadra

Per capire perché l’angiogenina è importante, il team ha utilizzato modelli murini e colture cellulari. Hanno scoperto che i tumori che producevano molta angiogenina crescevano più rapidamente e erano pieni di un particolare tipo di cellule immunitarie chiamate macrofagi associati al tumore. Queste cellule possono comportarsi sia come combattenti che attaccano il cancro sia come collaboratori che lo proteggono. Nei tumori con angiogenina elevata, i macrofagi venivano spinti verso uno stato di tipo “helper”, spesso definito stato M2-like, che favorisce la crescita tumorale e indebolisce la risposta dei linfociti T citotossici. Quando gli scienziati ridussero l’angiogenina nelle cellule tumorali, i tumori crebbero più lentamente e i macrofagi si riconvertirono verso uno stato più ostile, combattendo il tumore.

Una catena di segnali che guida la resistenza

Avvicinandosi ulteriormente, i ricercatori hanno scoperto che l’angiogenina non agisce da sola. Si lega a una nota molecola di superficie chiamata EGFR sui macrofagi, che rimodella il loro scheletro interno e attiva una via di segnalazione controllata da ALK5. Questo, a sua volta, induce i macrofagi a rilasciare una forma attiva di un’altra proteina, TGFβ, su se stessi, consolidando lo stato “helper”. Una conseguenza chiave è che questi macrofagi riprogrammati cominciano a produrre grandi quantità della molecola infiammatoria TNFα. Il TNFα poi investe le cellule tumorali vicine e attiva un programma di sopravvivenza noto come NF-κB, rendendo le cellule cancerose meno sensibili al farmaco chemioterapico gemcitabina.

Bloccare il circuito per ripristinare la sensibilità ai farmaci

Armati di questa mappa di segnali, il team ha testato se interrompere la catena potesse ripristinare la risposta alla chemioterapia. Nei topi con tumori ad alta angiogenina, l’aggiunta del farmaco che blocca ALK5 alla gemcitabina ha prolungato la sopravvivenza, ridotto il numero di macrofagi di tipo helper, abbassato i livelli di TNFα nel sangue e impedito l’ingresso di NF-κB nei nuclei delle cellule tumorali, dove normalmente attiverebbe i geni della resistenza. Al contrario, i tumori con bassa angiogenina hanno tratto scarso beneficio dall’aggiunta dell’inibitore di ALK5. In coltura cellulare, bloccare ALK5 o TNFα rese le cellule tumorali ad alta angiogenina più sensibili alla gemcitabina in presenza di macrofagi, e l’aggiunta di TNFα esterno poteva annullare il beneficio dell’inibizione di ALK5.

Cosa potrebbe significare per le cure future

I ricercatori sono poi tornati ai campioni del loro trial clinico e hanno confermato che i pazienti con angiogenina elevata tendevano anche ad avere livelli più alti di TNFα nel sangue. Tra questi pazienti ad alta angiogenina trattati con galunisertib e gemcitabina, quelli i cui livelli di TNFα sono diminuiti durante la terapia vissero significativamente più a lungo rispetto a quelli il cui TNFα è rimasto alto. Per un lettore non specialista, il messaggio principale è che il tumore invia un segnale (angiogenina) che riprogramma le cellule immunitarie vicine a secernere un altro segnale (TNFα), che schermia le cellule tumorali dalla chemioterapia. Bloccare il passaggio ALK5 in questo circuito può indebolire quella barriera, ma solo nei tumori che fanno ampio affidamento sull’angiogenina. Misurare angiogenina, e possibilmente TNFα, nel sangue potrebbe quindi aiutare i medici a selezionare i pazienti con cancro pancreatico più propensi a beneficiare dell’aggiunta di farmaci mirati ad ALK5 alla chemioterapia standard.

Citazione: Pietrobono, S., De Vita, V., Mangiameli, D. et al. EGFR ligand Angiogenin predicts response to ALK5 inhibition in pancreatic cancer via a TNF-α paracrine axis in tumor-associated macrophages. Oncogene 45, 1901–1913 (2026). https://doi.org/10.1038/s41388-026-03774-0

Parole chiave: cancro pancreatico, angiogenina, microambiente tumorale, resistenza alla chemioterapia, macrofagi associati al tumore