基于突变谱的分类揭示具有不同分子模式的新兴口腔癌亚型

为何这种口腔癌新图景重要

口腔癌，尤其发生在可动舌部位的癌症，越来越多地在不吸烟、不大量饮酒且无人乳头瘤病毒（HPV）感染的人群中被诊断出来。这挑战了以烟草、酒精和HPV为主要致病因素的常规叙事。这里总结的研究深入分析了这些肿瘤的DNA，以发现潜在的损伤与修复模式，揭示出一种新出现、先前被低估的口腔癌类型——它具有独特的生物学特征，可能在预防和治疗上有不同需求。

在癌细胞DNA中寻找隐藏线索

每个癌细胞都携带着其DNA随时间受到损伤的历史。不同的致因会在基因组中留下不同的“指纹”。研究人员分析了来自347例头颈肿瘤（主要为口腔和喉部）的DNA，使用了来自癌症基因组图谱（TCGA）的公开数据集。他们并未从已知危险因素出发，而是让DNA自身“说话”。通过检查每个肿瘤中成千上万的突变，研究者提取出重复出现的模式或“突变特征谱”，这些谱反映了损伤是否来自烟草烟雾、酒精、内源性化学变化或特定的DNA编辑酶。这种无监督方法将肿瘤分为四个主要簇，每一簇都由某种突变过程占主导。

四种基于DNA的分组，只有部分与烟草和酒精相关

其中两个簇明显与传统危险因素相符。一个以喉部富集的组携带与烟草烟雾强相关的突变特征，且突变数量非常高。另一个簇主要出现在吸烟和饮酒者的口腔肿瘤中，显示出一种此前被认为与酒精相关的模式，但在本研究中更有说服力地与烟草和酒精的共同作用以及口腔内特定部位（如口底）相关。显著的是，大多数喉部癌属于烟草主导的组，而口腔癌则分布在所有四个簇中。这表明即便人群暴露于相同的外源性致病因，头颈不同部位也会以不同的突变过程和总体损伤水平作出反应。

一种无经典危险因素的新型口腔癌

其余两个簇在无已识别危险因素（NIRF）患者中富集：非吸烟者、非饮酒者且HPV阴性。许多此类肿瘤发生在可动舌，包括年轻成年人和女性。它们的DNA未显示出明显的烟草或酒精所致的痕迹。相反，其中一个NIRF组表现出高水平的缓慢“钟表式”突变过程，这种过程随着细胞分裂随着时间自然积累，并且与甲基化的DNA碱基自发变化相关。第二个NIRF组在同样的钟表式模式之外，还叠加了一层由APOBEC酶驱动的强烈突变化——这些细胞蛋白通常帮助抵御病毒等威胁，但也可能误伤并损害自身DNA。

免疫逃逸、微生物与组织行为改变

除了突变，这些NIRF肿瘤在癌症驱动基因以及基因开启或关闭的方式上也带有独特变化。参与向免疫系统呈递肿瘤片段和触发细胞死亡的基因经常被改变，提示存在复杂的免疫逃逸机制。这些簇的DNA甲基化模式类似于非吸烟者，进一步印证烟草并非主要驱动因素。与此同时，与类皮肤分化和角蛋白生成相关的基因活性增强，且与抗菌防御和对细菌成分（包括脂多糖）的反应相关的通路被强烈激活。当研究者在显微镜下审视两例舌部肿瘤时，观察到高水平的角蛋白、抗菌标志物，以及提示肿瘤区域含有细菌物质的信号，支持了组织改变、微生物与局部免疫反应之间的关联。

对患者与未来护理的意义

简言之，这项工作表明，一类越来越多见的口腔癌并非由吸烟、大量饮酒或HPV驱动，而是由内源性DNA损伤过程以及口腔黏膜和免疫系统对微生物挑战的反应所塑造。这些NIRF肿瘤在分子上构成一个独特实体，具有独特的免疫逃逸、DNA损伤和组织行为模式。将其识别为独立分组很重要：它们可能对依赖完整抗原呈递的现有免疫治疗反应不佳，但可能对靶向复制应激或特定表观遗传改变的药物更敏感。这些发现还强调需要发现除烟草与酒精外的环境或生物触发因素——例如慢性刺激、微生物组改变或微妙的免疫紊乱——以更好地预防、检测和治疗这种新兴的口腔癌形式。

引用: Deneuve, S., Fervers, B., Bruno, J.S. et al. Mutational signature-based classification uncovers emerging oral cancer subtypes with distinct molecular patterns. Int J Oral Sci 18, 38 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-026-00437-4

关键词: 舌体癌, 突变特征谱, 非吸烟非饮酒癌症, 头颈鳞状细胞癌, 肿瘤微生物组