מיון מבוסס חתימות מוטציה חושף תתי-סוגים חדשים של סרטן הפה עם דפוסים מולקולריים מובחנים

מדוע התמונה החדשה הזו של סרטן הפה חשובה

סרטן הפה, ובפרט זה המתגלה בחלק הנייד של הלשון, מאובחן בשכיחות גוברת בקרב אנשים שאינם מעשנים, שאינם שותים בכבדות ואינם נושאים את נגיף הפפילומה האנושי (HPV). הדבר מערער את התפיסה המקובלת שלפיה טבק, אלכוהול ו‑HPV הם הגורמים המרכזיים. המחקר שמתומצת כאן חופר בתכונות ה‑DNA של גידולים אלה כדי לחשוף דפוסי נזק ותיקון סמויים, ומראה כי צורת סרטן פה חדשה ושנחשת פחות עד כה מתפתחת, עם ביולוגיה שונה ועם צרכים שונים צפויים במניעה ובטיפול.

בחינת ה‑DNA של הסרטן כדי למצוא רמזים חבויים

כל תא סרטני נושא היסטוריה של מה שפגע ב‑DNA שלו לאורך זמן. גורמים שונים משאירים "טביעות אצבע" שונות בגנום. החוקרים ניתחו DNA מ‑347 גידולים של ראש וצוואר, בעיקר מהחלל הפה והלרינקס, בעזרת מאגרי מידע ציבוריים של The Cancer Genome Atlas. במקום להתחיל מגורמי סיכון ידועים, הם נתנו ל‑DNA לדבר בעד עצמו. על ידי בחינת אלפי מוטציות בכל גידול הם חילצו דפוסים חוזרים, או "חתימות מוטציה", המשקפות האם הנזק נגרם מעישון טבק, מאלכוהול, משינויים כימיים פנימיים או מאנזימים עריכי DNA מיוחדים. הגישה הלא מפוקחת הזו חלקה את הגידולים לארבע קבוצות עיקריות, שכל אחת מהן נשלטה על‑ידי סוג מסוים של תהליך מוטגני.

ארבע קבוצות מבוססות DNA, רק חלקן קשורות לטבק ואלכוהול

שתי קבוצות התאימו באופן ברור לגורמי הסיכון המסורתיים. קבוצה עשירה בלרינקס נשאה חתימות חזקות הקשורות לעשן טבק, עם מספרי מוטציות גבוהים מאוד. אשכול נוסף, שנמצא בעיקר בגידולים של חלל הפה אצל מעשנים ושתיינים, הראה דפוס שהותאם בעבר לאלכוהול, אך כאן קשור ביתר שכנוע להשפעה המשולבת של טבק ואלכוהול ולתתי־אתרים ספציפיים בפה כמו רצפת הפה. באופן בולט, רוב הסרטן הווקאלי־לרינגלי נכנסו לקבוצה השולטת בטבק, בעוד שסרטני חלל הפה התפזרו בכל ארבעת האשכולות. הדבר הראה שגם כאשר אנשים חשופים לאותם מחוללים חיצוניים, חלקים שונים בראש־צוואר מגיבים עם תהליכי מוטציה ורמות נזק כוללות שונות.

מחלקה חדשה של סרטני פה ללא גורמי סיכון קלאסיים

שתי הקבוצות האחרות הועשרו בחולים ללא גורמי סיכון מזוהים (NIRF): לא מעשנים, לא שותים ו‑HPV שלילי. רבים מהגידולים האלה הופיעו על הלשון הניידת, כולל בקרב מבוגרים צעירים ובנשים. ה‑DNA שלהם לא הראה צלקות חזקות הקשורות לטבק או לאלכוהול. במקום זאת, בקבוצה אחת של NIRF נצפו רמות גבוהות של תהליך מוטציה איטי ו"דמוי שעון" שנצבר באופן טבעי לאורך הזמן ככל שהתאים מתחלקים ובסיסי ה‑DNA המתיליים משתנים ספונטנית. קבוצת NIRF השנייה הציגה את אותו דפוס דמוי שעון בתוספת שכבה נוספת של מוטגנזה עזה המונעת על‑ידי אנזימי APOBEC—חלבונים תאיים שלרוב מסייעים להילחם בנגיפים ואיומים אחרים אך עלולים גם לפעול בשגגה ולגרום לנזק ל‑DNA של התא עצמו.

בריחה מחיסון, מיקרובים והתנהגות רקמתית משתנה

מעבר למוטציות, גידולים אלו של NIRF נשאו שינויים אופייניים בגני הנהגה של הסרטן ובאופן שבו גנים נדלקים או נכבים. גנים המעורבים בהצגת שברי גידול למערכת החיסון ובטריגר של מוות תאי הופרעו בתדירות גבוהה, מה שמצביע על התחמקות חיסונית מתוחכמת. דפוסי מתילציה של DNA באשכולות אלה דמו לאלו של לא מעשנים, וחיזקו כי טבק לא היה המניע העיקרי. במקביל, פעילות גנטית המקושרת לדיפרנציאציה דמוית עור וייצור קרטין הוגברה, ונתיבי אותות הקשורים להגנה אנטימיקרוביאלית ולתגובות לרכיבי חיידקים, כולל ליפופוליסכריד, הופעלו בעוצמה. כאשר החוקרים בדקו שני גידולי לשון במיקרוסקופ, הם ראו רמות גבוהות של חלבוני קרטין, סמנים אנטימיקרוביאליים ואותות המצביעים על נוכחות חומר חיידקי באזורים הגידוליים, תומכים בקשר בין שינויים ברקמה, מיקרובים ותגובות חיסוניות מקומיות.

מה משמעות הדבר עבור מטופלים וטיפול עתידי

במונחים פשוטים, עבודה זו מראה כי תת‑קבוצה הולכת וגדלה של סרטני פה מתפתחת ללא עישון, שתייה כבדה או HPV, ובמקום זאת מעוצבת על‑ידי תהליכי נזק פנימיים ל‑DNA ועל ידי הדרך שבה רירית הפה ומערכת החיסון מגיבות לאתגרים מיקרוביאליים. גידולי NIRF הללו מהווים ישות מולקולרית מובחנת עם דפוסים ייחודיים של התחמקות חיסונית, נזק ל‑DNA והתנהגות רקמתית. הכרתם כקבוצה נפרדת חשובה: ייתכן שלא יגיבו היטב לטיפולים אימונותרפיים נוכחיים התלויים בהצגת אנטיגן תקינה, אך עשויים להיות פגיעים לתרופות המכוונות ללחץ שכפול או לשינויים אפיגנטיים ספציפיים. הממצאים גם מדגישים את הצורך לחשוף טריגרים סביבתיים או ביולוגיים מעבר לטבק ואלכוהול—כמו גירוי כרוני, שינויים במיקרוביוטה או הפרעות חיסוניות עדינות—כדי לשפר מניעה, גילוי וטיפול בצורת סרטן פה המתהווה הזו.

ציטוט: Deneuve, S., Fervers, B., Bruno, J.S. et al. Mutational signature-based classification uncovers emerging oral cancer subtypes with distinct molecular patterns. Int J Oral Sci 18, 38 (2026). https://doi.org/10.1038/s41368-026-00437-4

מילות מפתח: סרטן לשון פאגתית, חתימות מוטציה, סרטן אצל לא מעשנים ולא שותים, קרצינומה קשקשית של ראש וצוואר, מיקרוביום הגידול