Suberoylanilid hidroksamik asit ve dapagliflozinin diyabetik kardiyomiyopati sıçan modelinde Cx43 gen ekspresyonu üzerine rolü

Diyabetteki kalp hasarının önemi

Tip 2 diyabeti olan kişiler, damarları şiddetli derecede tıkanmamış olsa bile kalp yetmezliği riskiyle karşı karşıyadır. Diyabetik kardiyomiyopati adı verilen bu kalp hasarı türü, zamanla kalp kasını sessizce sertleştirir ve zayıflatır. Bu makalenin temelini oluşturan çalışma, halihazırda diğer kullanımları bilinen iki ilacın, sıçanlarda kalp hücreleri arasındaki küçük iletişim kanallarını koruyup doku hasarını azaltarak diyabetik kalbi koruyup koruyamayacağını araştırıyor.

Kalp hücreleri arasındaki küçük köprüler

Kalp hücreleri kanı etkili biçimde pompalamak için birlikte atmalıdır. Bir hücreden diğerine elektriksel sinyalleri taşıyan mikroskobik köprüler sayesinde senkron halde kalırlar. Bu köprülerin temel yapı taşlarından biri koneksin 43 adlı bir proteindir. Diyabette bu bağlantılar azalıp yer değiştirebilir, bu da elektriksel iletimi daha az güvenilir hale getirir ve ritim bozuklukları riskini artırabilir. Araştırmacılar, diyabetin sıçan kalplerindeki bu köprüleri nasıl değiştirdiğini ve belirli tedavilerin hasarı önleyip tersine çevirebileceğini görmek amacıyla çalıştılar.

İki koruyucu ilaç stratejisinin test edilmesi

Araştırma ekibi, yüksek yağlı diyet ile şeker zararına yol açan bir kimyasalın birleştirilmesiyle oluşturulan iyi yerleşmiş bir tip 2 diyabet sıçan modelini kullandı. Kırk sıçan dört gruba ayrıldı: sağlıklı kontrol, tedavi edilmeyen diyabetik, anticancer ilişkili ilaç SAHA (gen aktivitesini modüle eden) verilen diyabetikler ve fazla şekeri idrarla atmaya yardımcı olan diyabet ilacı dapagliflozin verilen diyabetikler. Sekiz hafta boyunca bilim insanları kan şekeri ve yağlarını, kanda kalp hasarı belirteçlerini, kalp dokusu içindeki antioksidan ve hasar sinyallerini ve kalp yapısındaki ayrıntılı mikroskobik değişiklikleri izlediler.

Diyabetin kalbe yaptığı etkiler

Tedavi edilmeyen diyabetik sıçanlarda kan şekeri, insulin ve sağlıksız kan yağları hızla yükselirken koruyucu bir kan yağı azaldı. Kalp içinde oksidatif stresin kimyasal belirteçleri arttı ve doğal antioksidan savunmalar düştü; hasarlı kalp kasından sızan enzimler yükseldi. Mikroskop altında kalpler; şişmiş ve dejeneratif kas hücreleri, lifler arasında geniş boşluklar, damar tıkanıklığı ve aşırı kollajenden kaynaklanan yoğun skar dokusu gösterdi. Hücreler arasındaki küçük iletişim köprüleri zayıfladı: koneksin 43 miktarı ve normal yerleşimi azaldı; proteinin hücre uçları yerine yan taraflara kayması arttı ve böylece daha az etkili çalıştı.

İki tedavinin yararları

Hem SAHA hem de dapagliflozin bu sorunların birçoğunu iyileştirdi, ancak bunu biraz farklı yollarla yaptı. Dapagliflozin özellikle kan şekerini düşürmede iyiyken, SAHA aşırı insülin düzeylerini ve insülin direnci belirtilerini daha güçlü şekilde azalttı. Kalpte her iki ilaç da oksidatif stresi düşürdü, hasar enzimlerinin sızmasını azalttı ve kasın kalınlaşması ile skarlaşmasını hafifletti. Ancak SAHA, hücre boyutu, skarlaşma ve genel hasar skorlarını dapagliflozine göre normale daha yakın seviyelere getirdi. En çarpıcı olarak, her iki ilaç da koneksin 43 seviyelerini artırıp proteinin hücre uçlarındaki yerleşimini iyileştirdi; ancak SAHA çok daha büyük bir artış sağladı ve bu da kalbin elektriksel iletişim ağının daha güçlü bir şekilde kurtarıldığını düşündürüyor.

Diyabetik kalbi korumak açısından çıkarımlar

Bir arada değerlendirildiğinde bulgular, diyabetik kalbi korumanın yalnızca kan şekerini düşürmekle ilgili olmadığını öne sürüyor. Bu sıçan çalışmasında genlerin açılıp kapanma biçimini değiştiren bir ilaç (SAHA) ile şekeri daha iyi yöneten bir ilaç (dapagliflozin) her ikisi de kalp yapısını ve hücreler arası iletişimi korumaya yardımcı oldu. SAHA, kalp atışlarını koordine eden küçük köprülere daha güçlü etki yaptı; muhtemelen doğrudan gen aktivitesini etkileyerek ve oksidatif hasarı hafifleterek. Bu sonuçlar erken döneme ait ve hayvanlarda tek bir dozla sınırlı olsa da, metabolizmaya ve gen düzenlemesine eş zamanlı olarak hedeflenmenin gelecekte tip 2 diyabetle birlikte seyreden sessiz kalp hasarına karşı daha iyi koruma sağlayabileceğini vurguluyor.

Atıf: Abubeah, M.R., Iraqy, H.M., A. Elgamal, D. et al. Role of suberoylanilide hydroxamic acid and dapagliflozin on Cx43 gene expression in diabetic cardiomyopathy rat’s model. Sci Rep 16, 15484 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-49323-3

Anahtar kelimeler: diyabetik kardiyomiyopati, koneksin 43, dapagliflozin, histon deasetilaz inhibitörü, oksidatif stres