Роль субероилаанилид гидроксамовой кислоты и дапаглифлозина в экспрессии гена Cx43 в модели диабетической кардиомиопатии у крыс

Почему повреждение сердца при диабете важно

У людей с сахарным диабетом 2-го типа риск сердечной недостаточности выше, даже если артерии не сильно закупорены. Эта форма поражения сердца, называемая диабетической кардиомиопатией, постепенно бессимптомно уплотняет и ослабляет сердечную мышцу. Исследование, лежащее в основе этой статьи, изучает, могут ли два препарата, уже известные по другим показаниям, защищать диабетическое сердце у крыс, сохраняя крошечные каналы связи между кардиомиоцитами и уменьшая повреждение ткани.

Микроскопические «мостики» между кардиомиоцитами

Клетки сердца должны сокращаться синхронно, чтобы эффективно перекачивать кровь. Они поддерживают синхронность через микроскопические «мостики», передающие электрические импульсы от клетки к клетке. Ключевой строительный элемент этих мостиков — белок коннексин 43. При диабете эти соединения могут уменьшаться в числе и смещаться из нормальных мест, что делает электрическую проводимость менее надёжной и повышает риск аритмий. Исследователи поставили задачу выяснить, как диабет изменяет эти мостики в сердце крыс и могут ли определённые методы лечения предотвратить или обратить повреждение.

Испытание двух стратегий защиты

Команда использовала хорошо зарекомендовавшую себя модель сахарного диабета 2-го типа у крыс, полученную сочетанием диеты с высоким содержанием жиров и химического вещества, повреждающего поджелудочную. Сорок крыс разделили на четыре группы: здоровые контролы, нелечёные диабетические животные, диабетические крысы, получавшие препарат SAHA (модулятор активности генов, применяемый в онкологии), и диабетические крысы, получавшие диабетический препарат дапаглифлозин, способствующий выведению лишнего сахара с мочой. В течение восьми недель учёные контролировали уровень глюкозы и липидов в крови, маркеры повреждения сердца в плазме, антиоксидантные и маркёры повреждения в сердечной ткани, а также детальные микроскопические изменения структуры сердца.

Что диабет сделал с сердцем

У нелечёных диабетических крыс значительно выросли уровень глюкозы в крови, инсулина и «вредных» липидов, тогда как защитный липид снизился. Внутри сердца увеличились химические маркёры окислительного стресса и ослабели естественные антиоксидантные защиты, а ферменты, вытекающие из повреждённой сердечной мышцы, повысились. При микроскопии сердца показывали набухание и дегенерацию мышечных клеток, широкие щели между волокнами, переполнение сосудов и выраженный фиброз из-за избытка коллагена. Микроскопические мостики связи между клетками ослабли: как количество коннексина 43, так и его нормальная локализация на торцах клеток уменьшились, при этом больше белка смещалось в боковые участки клеток, где он работает менее эффективно.

Как помогли оба лечения

И SAHA, и дапаглифлозин улучшили многие из этих показателей, но сделали это несколько разными путями. Дапаглифлозин особенно хорошо снижал уровень сахара в крови, тогда как SAHA сильнее уменьшал избыток инсулина и признаки инсулинорезистентности. В сердце оба препарата снижали окислительный стресс, уменьшали утечки ферментов повреждения и смягчали утолщение и рубцевание мышечной ткани. Однако SAHA более эффективно возвращал размер клеток, степень фиброза и суммарные баллы тяжести поражения ближе к норме, чем дапаглифлозин. Особенно примечательно, что оба препарата увеличивали уровни коннексина 43 и улучшали его размещение на торцах клеток, но эффект SAHA был гораздо сильнее, что указывает на более значимую реставрацию электрической сети сердца.

Что это значит для защиты диабетического сердца

В совокупности результаты показывают, что защита диабетического сердца — это не только снижение уровня глюкозы. В этой модели у крыс препарат, модифицирующий включение и выключение генов (SAHA), и препарат, улучшающий утилизацию сахара (дапаглифлозин), оба способствовали сохранению структуры сердца и клеточной связи. SAHA оказывал более сильное влияние на микромостики, обеспечивающие координацию сокращений, вероятно, за счёт прямого влияния на активность генов и ослабления окислительного повреждения. Хотя эти результаты предварительны и ограничены одной дозой у животных, они подчёркивают, что одновременное нацеливание на метаболизм и регуляцию генов может в будущем предложить лучшую защиту от бессимптомного повреждения сердца при сахарном диабете 2-го типа.

Цитирование: Abubeah, M.R., Iraqy, H.M., A. Elgamal, D. et al. Role of suberoylanilide hydroxamic acid and dapagliflozin on Cx43 gene expression in diabetic cardiomyopathy rat’s model. Sci Rep 16, 15484 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-49323-3

Ключевые слова: диабетическая кардиомиопатия, коннексин 43, дапаглифлозин, ингибитор гистоновый деацетилазы, окислительный стресс