5-HT1A 受体拮抗剂 WAY-100635 甲酸盐促进视网膜神经节细胞分化并保护视网路回路

为什么保护眼部神经很重要

青光眼是导致不可逆性失明的主要原因之一，因为它会缓慢杀死将视觉信息从眼睛传递到大脑的神经细胞。目前的治疗多集中于降低眼压，但即便眼压得到良好控制，许多人仍会丧失视力。本研究探索了另一种策略：直接保护并增强这些脆弱的神经细胞——视网膜神经节细胞，所用药物已在其他用途上通过人体试验。

一种新的视力防护方式

研究人员将注意力集中在视网膜神经节细胞上，因为这些神经元具有长而部分未绝缘的轴突，能量需求高且极易受损，尤其是当其微小的“发电站”线粒体失灵时。研究团队用人类干细胞在实验室中大量培养视网膜神经节细胞，并筛选已知药物库以寻找能够增强线粒体健康并在应激下维持细胞存活的化合物。其中一种化合物脱颖而出：WAY-100635，一种阻断名为 5-HT1A 的血清素受体的拮抗剂，曾用于脑成像研究并通过了基本的人体安全评估。

为细胞的能量系统充电

当人类视网膜神经节细胞暴露于 WAY-100635 时，其细胞内化学状态发生短暂变化。一种名为 cAMP 的信使分子在细胞核附近升高，进而激活驱动新线粒体生成的蛋白质。这波新生健康线粒体增强了细胞维持能量平衡的能力并减少了程序性细胞死亡的倾向。在携带与青光眼相关突变（OPTN E50K）的细胞中，该药物不仅恢复了线粒体健康，还抑制了过度的电活动——这种过度放电与能量失衡和细胞毒性有关。

针对不同发育阶段的智能代谢调整

有意思的是，同一种药物会根据细胞的发育阶段朝不同方向调整代谢。在成熟的视网膜神经节细胞中，WAY-100635 将能量生成转向更安全、更具灵活性的糖代谢方式——有氧糖酵解，这种方式可以在不产生大量有害副产物的情况下支持功能。相反，当在早期尚在向视网膜神经节细胞分化的未成熟干细胞上使用时，该药物促使它们构建更成熟的线粒体并更多依赖高效的氧化代谢。这种早期的代谢升级帮助细胞退出细胞周期、决定成为视网膜神经节细胞，并提高了此类神经元的总产量，对未来的细胞替代疗法具有潜在促进作用。

在活体动物中保护眼—脑连接

为检验这些益处是否超出培养皿，团队在两种视神经损伤小鼠模型中进行了研究：一种是通过压挤造成的急性视神经损伤，另一种是通过注入微小珠粒升高眼压造成的慢性损伤。在这两种情况下，每日注射 WAY-100635 的小鼠相比未处理组保留了显著更多的视网膜神经节细胞及其轴突。对视神经和脑内通路的详细成像显示，接受治疗的小鼠保留了更多从眼睛经视神经通往大脑视觉中心的完整神经纤维。电生理测试证实，接受药物治疗的动物保持了更强的视网膜反应和更好的视觉信号传输到皮层。在行为表现上，服药小鼠在视觉清晰度和对比检测测试中表现更好，尽管该药物本身并不降低眼压。

安全性与未来前景

由于青光眼是慢性疾病，任何新疗法都必须长期安全。研究者发现，一个月的每天用药在小鼠中并未对肝、肾等主要器官造成可检测的损害，且药物在视网膜中的浓度达到了与其保护作用一致的水平。综上所述，阻断 5-HT1A 受体的 WAY-100635 能恢复视网膜神经节细胞的能量平衡、促进其成熟，并在急性与慢性损伤模型中保护完整的眼—脑视觉回路。尽管仍需进一步人体试验，这项工作为一种可与降压疗法互补的神经保护性青光眼治疗开辟了现实可行的路径，并可能对其他由线粒体功能衰竭驱动的视神经疾病有所帮助。

引用: Dutta, S., Surma, M.L., Chen, J. et al. The 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635 maleate promotes retinal ganglion cell differentiation and protects the retino-visual circuits. Commun Med 6, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01528-3

关键词: 青光眼, 视网膜神经节细胞, 线粒体, 神经保护, 视神经