L’antagoniste du récepteur 5-HT1A WAY-100635 maleate favorise la différenciation des cellules ganglionnaires rétiniennes et protège les circuits rétino-visuels

Pourquoi il est important de protéger les nerfs de l’œil

Le glaucome est une cause majeure de cécité irréversible parce qu’il détruit lentement les cellules nerveuses qui transmettent l’information visuelle de l’œil vers le cerveau. Les traitements actuels visent principalement à abaisser la pression intraoculaire, mais de nombreuses personnes perdent encore la vue même lorsque cette pression est bien contrôlée. Cette étude explore une stratégie différente : protéger et renforcer directement ces cellules nerveuses fragiles, appelées cellules ganglionnaires rétiniennes, en utilisant un médicament déjà testé chez l’humain pour d’autres usages.

Une nouvelle façon de préserver la vision

Les chercheurs se sont concentrés sur les cellules ganglionnaires rétiniennes car ces neurones possèdent de longs axones partiellement démyélinisés qui exigent beaucoup d’énergie et sont très vulnérables aux dommages, notamment lorsque leurs petites centrales énergétiques, les mitochondries, défaillent. À partir de cellules souches humaines, ils ont cultivé un grand nombre de cellules ganglionnaires rétiniennes en laboratoire et ont testé une bibliothèque de médicaments connus pour identifier ceux capables d’améliorer la santé mitochondriale et de maintenir les cellules en vie sous stress. Un composé s’est clairement détaché : le WAY-100635, un bloqueur d’un récepteur de la sérotonine appelé 5-HT1A, déjà utilisé dans des études d’imagerie cérébrale et ayant passé des évaluations de sécurité de base chez l’humain.

Recharger le système énergétique cellulaire

Lorsque des cellules ganglionnaires rétiniennes humaines ont été exposées au WAY-100635, leur chimie interne a été modifiée temporairement. Les niveaux d’un messager appelé AMPc ont augmenté près du noyau cellulaire, ce qui a activé une protéine qui stimule la création de nouvelles mitochondries. Cette poussée de mitochondries fraîches et saines a renforcé la capacité des cellules à maintenir l’équilibre énergétique et a réduit leur propension à entrer en apoptose. Dans des cellules porteuses d’une mutation liée au glaucome (OPTN E50K), le médicament a non seulement restauré la santé mitochondriale, mais aussi atténué une activité électrique excessive, une suractivité nocive liée à une défaillance énergétique et à la toxicité.

Un métabolisme adapté aux différents stades de vie

Fait intéressant, le même médicament a orienté le métabolisme des cellules dans des directions différentes selon leur stade de développement. Chez les cellules ganglionnaires rétiniennes pleinement différenciées, le WAY-100635 a déplacé la production d’énergie vers une forme plus sûre et plus flexible de métabolisme du glucose connue sous le nom de glycolyse aérobie, qui soutient la fonction sans générer autant de sous-produits dommageables que l’activité mitochondriale élevée et constante. En revanche, lorsqu’il a été appliqué tôt sur des cellules souches immatures en cours de différenciation en cellules ganglionnaires, le médicament les a poussées à fabriquer des mitochondries plus mûres et à dépendre davantage d’un métabolisme oxydatif très efficace. Cette amélioration métabolique précoce a aidé les cellules à sortir du cycle cellulaire, à s’engager sur la voie des cellules ganglionnaires rétiniennes et a augmenté le nombre total de ces neurones, ce qui pourrait être utile pour de futures thérapies de remplacement cellulaire.

Protéger les connexions œil-cerveau chez l’animal vivant

Pour vérifier si ces bénéfices dépassent l’experimentation in vitro, l’équipe a étudié des souris dans deux modèles de lésion du nerf optique : une lésion aiguë due à l’écrasement du nerf optique, et une forme chronique induite en augmentant la pression intraoculaire avec de minuscules billes. Dans les deux cas, les souris ayant reçu des injections quotidiennes de WAY-100635 ont conservé significativement plus de cellules ganglionnaires rétiniennes et d’axones que les animaux non traités. L’imagerie détaillée du nerf optique et des voies visuelles a montré que les animaux traités préservaient plus de fibres nerveuses intactes partant de l’œil, traversant le nerf optique et atteignant les centres visuels profonds du cerveau. Des tests électriques ont confirmé que les animaux traités conservaient des réponses rétiniennes plus fortes et une meilleure transmission des signaux visuels vers le cortex. Sur le plan comportemental, les souris ayant reçu le médicament ont obtenu de meilleurs résultats aux tests d’acuité visuelle et de détection du contraste, bien que le médicament n’ait pas diminué la pression intraoculaire elle-même.

Sécurité et promesse future

Étant donné que le glaucome est une maladie chronique, toute nouvelle thérapie doit être sûre sur le long terme. Les chercheurs ont constaté qu’un mois de traitement quotidien par WAY-100635 n’a pas provoqué de dommages détectables aux principaux organes tels que le foie et le rein chez la souris, et que le médicament atteignait la rétine à des concentrations cohérentes avec ses effets protecteurs. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le blocage du récepteur 5-HT1A par le WAY-100635 peut rétablir l’équilibre énergétique des cellules ganglionnaires rétiniennes, favoriser leur maturation et préserver le circuit visuel complet œil-cerveau dans des modèles de lésion aiguë et progressive. Bien que des essais supplémentaires chez l’humain soient nécessaires, ce travail ouvre une voie réaliste vers un traitement neuroprotecteur du glaucome susceptible de compléter les thérapies abaissant la pression et, potentiellement, d’aider dans d’autres maladies du nerf optique liées à une défaillance mitochondriale.

Citation: Dutta, S., Surma, M.L., Chen, J. et al. The 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635 maleate promotes retinal ganglion cell differentiation and protects the retino-visual circuits. Commun Med 6, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01528-3

Mots-clés: glaucome, cellules ganglionnaires rétiniennes, mitochondries, neuroprotection, nerf optique