החסם של קולטן 5-HT1A WAY-100635 מליאת מקדם התמיינות של תאי גנגליון ברשתית ומגן על מעגלי הראייה

למה חשוב להגן על עצבי העין

גלוקומה היא גורם עיקרי לעיוורון בלתי הפיך משום שהיא הורגת בהדרגה את תאי העצב שמעבירים מידע ויזואלי מהעין למוח. הטיפולים הנוכחיים מתמקדים בעיקר בהורדת לחץ העין, אך רבים עדיין מאבדים ראייה אף כשהלחץ נשלט. במחקר זה נחקר גישה שונה: להגן ישירות על אותם תאי עצב עדינים ולחזקם — תאי הגנגליון של הרשתית — באמצעות תרופה שנבדקה כבר בבני אדם למטרות אחרות.

דרך חדשה להגן על הראייה

החוקרים התמקדו בתאי גנגליון של הרשתית משום שלנוירונים אלה יש סיבים ארוכים וחלקית לא מבודדים שדורשים אנרגיה רבה והם פגיעים במיוחד לנזק, בעיקר כאשר תחנות הכוח הזעירות שלהם — המיטוכונדריות — מתקלקלות. באמצעות תאי גזע אנושיים גידלו בכיור כמויות גדולות של תאי גנגליון וסרקו ספריית תרופות ידועות כדי לבדוק אילו מהן משפרות את בריאות המיטוכונדריה ושומרות על התאים בחיים תחת לחץ. תרכובת אחת בלטה באופן ברור: WAY-100635, חוסם של קולטן הסרוטונין 5-HT1A, שנעשה בו שימוש בעבר במחקרי הדמיית מוח ועבר הערכות בטיחות בסיסיות בבני אדם.

טעינת מערכת האנרגיה של התא

כשחשפו תאי גנגליון אנושיים ל-WAY-100635 חלה שינוי כימי זמני בתא. רמות מולקולת השליח cAMP עלו בסמוך לגרעין התא, מה שהפעיל חלבון שמקדמי יצירת מיטוכונדריות חדשות. פרץ של מיטוכונדריות בריאות ורעננות הגדיל את יכולת התאים לשמור על מאזן אנרגטי והקטין את הנטייה שלהם לעבור מוות תאי מתוכנן. בתאים שנשאו מוטציה הקשורה לגלוקומה (OPTN E50K) התרופה לא רק שחידשה את בריאות המיטוכונדריה, אלא גם הרגיעה ניפוצים חשמליים מופרזים — פעילות יתר מזיקה שקשורה לכשל אנרגטי ורעילות.

מטבוליזם חכם בשלבי חיים שונים

באופן מעניין, אותה תרופה כיוונה את המטבוליזם של התאים בכיוונים שונים בהתאם לשלב ההתפתחותי. בתאי גנגליון בשלים, WAY-100635 הזיז את ייצור האנרגיה לעבר צורת שריפת סוכר בטוחה וגמישה יותר הידועה בשם גליקוליזה אירובית, שיכולה לתמוך בתפקוד מבלי לייצר אותו מספר תוצרי לוואי מזיקים כפי שמתרחש בפעילות מיטוכונדריאלית גבוהה קבועה. לעומת זאת, כאשר הוחלה מוקדם על תאי גזע לא בוגרים שהיו בתחילת התמיינותם לתאי גנגליון, התרופה דחפה אותם לבנות מיטוכונדריות בוגרות יותר ולהסתמך יותר על מטבוליזם חמצוני יעיל. שדרוג מטבולי מוקדם זה סייע לתאים לצאת ממחזור התא, להתחייב לגורל של תאי גנגליון ולהגדיל את התשואה הכוללת של הנוירונים הללו — יתרון פוטנציאלי לטיפולי החלפת תאים עתידיים.

הגנה על חיבורי עין־מוח בחיות חיות

כדי לבדוק האם היתרונות האלה חלים גם מעבר למעבדה, הצוות בחן עכברים בשני מודלים של נזק לעצב הראייה: פגיעה חריפה שנוצרה על-ידי ריסוק עצב הראייה, וצורה כרונית שנוצרה על-ידי העלאת לחץ העין בעזרת חרוזים זעירים. בשני המצבים, עכברים שקיבלו הזרקות יומיות של WAY-100635 שמרו על יותר תאי גנגליון ושאורכי הסיבים שלהם מאשר בעלי חיים שלא טופלו. הדמיה מפורטת של עצב הראייה ומסלולי המוח הראתה שעכברים מטופלים שמרו על יותר סיבי עצב שלמים שנמשכים מהעין דרך עצב הראייה אל מרכזי הראייה העמוקים במוח. בדיקות חשמליות אישרו שעכברים שטופלו שמרו על תגובות רשתית חזקות יותר והעברה טובה יותר של אותות ויזואליים לקורטקס. בהתנהגות, עכברים שקיבלו את התרופה הצטיינו בבדיקות חדות וחשיפה לקונטרסט, אף שהתרופה עצמה לא הורידה את לחץ העין.

בטיחות והבטחה לעתיד

מכיוון שגלוקומה היא מחלה כרונית, כל טיפול חדש חייב להיות בטוח על פני תקופות ארוכות. החוקרים מצאו שטיפול יומי למשך חודש ב-WAY-100635 לא גרם לנזק ניכר לאיברים מרכזיים כמו כבד וכליה בעכברים, והתרופה הגיעה לרשתית ברמות התואמות את האפקטים המגנים. יחדיו, הממצאים מצביעים שחסימת קולטן 5-HT1A בעזרת WAY-100635 יכולה לשחזר את מאזן האנרגיה בתאי גנגליון הרשתית, לקדם את הבשלתם ולשמר את מעגל הראייה המלא מעין למוח בשני מודלים של פגיעה פתאומית ואיטית. למרות שנדרשים בדיקות נוספות בבני אדם, עבודה זו מצביעה על נתיב ריאלי לטיפול נוירו‑מגן בגלוקומה שעשוי להשלים טיפולים להורדת לחץ ובעתיד לעזור גם במחלות אחרות של עצב הראייה המונעות כתוצאה מכישלון מיטוכונדריאלי.

ציטוט: Dutta, S., Surma, M.L., Chen, J. et al. The 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635 maleate promotes retinal ganglion cell differentiation and protects the retino-visual circuits. Commun Med 6, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s43856-026-01528-3

מילות מפתח: גלוקומה, תאי גנגליון ברשתית, מיטוכונדריה, הגנה עצבית, עצב הראייה