p21+TREM2+ 细胞衰老的巨噬细胞助长炎症老化与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病

为何衰老与肝脏健康紧密相关

随着人均寿命延长和肥胖率上升，越来越多的成年人出现脂肪肝和低度、全身性的慢性炎症。本研究提出了一个看似简单但影响深远的问题：在我们器官中哪些特定细胞随着年龄增长使免疫系统持续处于低度激活状态？通过关闭或清除这些细胞，能否逆转肝脏损伤？

会变老并长期留驻的免疫细胞

巨噬细胞在体内巡逻，吞噬碎片、凋亡细胞和微生物。与许多其它细胞不同，组织定驻的巨噬细胞可以在同一器官中存活多年。作者表明，这些寿命较长的哨兵细胞可以进入一种深度老化状态，称为细胞衰老。在体外实验中，小鼠和人类巨噬细胞暴露于损伤DNA的压力或高胆固醇时停止分裂、体积增大，并表现出典型的衰老特征。这些“老化”巨噬细胞形成了一个独特的群体，区别于常见的促炎（M1）或修复（M2）类型，其特征包括高表达蛋白p21和表面受体TREM2。

受压巨噬细胞如何变成炎症工厂

衰老巨噬细胞不仅仅停止分裂——它们改变了分泌物。通过RNA测序和蛋白质谱分析，研究团队发现了一种富含炎性分子和组织重塑酶类的“分泌”模式，统称为衰老相关分泌表型。一个关键驱动因子是当受损线粒体向细胞内泄漏出DNA片段时触发的信号级联。这些游离DNA激活了一套名为cGAS‑STING的警报系统，进而增强了I型干扰素反应，使巨噬细胞对额外刺激产生过度反应。当研究者破坏一种线粒体酶CMPK2时，减少了这类DNA泄漏，并抑制了干扰素与炎症项目，表明该通路有助于将巨噬细胞锁定在衰老且炎症活跃的状态。

胆固醇将有益细胞变为脂肪、有害的“泡沫”细胞

由于衰老常伴随血胆固醇升高，研究者探讨脂质超载是否会将巨噬细胞推向衰老。详细的脂类测定显示，衰老巨噬细胞积累胆固醇酯和其他脂质，类似于动脉阻塞处观察到的泡沫细胞。当正常巨噬细胞在实验中被填充以富含胆固醇的颗粒时，它们形成了大的脂滴，上调了p21和TREM2，并获得了衰老特征和炎症性分泌谱。在老龄小鼠中，肝脏的定驻巨噬细胞——库普弗细胞——也显示出相同的p21和TREM2富集特征及作者所称的“MSen”衰老基因程序。这一特征在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的小鼠模型和人类肝硬化样本中亦有所上升，表明由胆固醇驱动的衰老巨噬细胞在真实世界的肝病中出现。

清除衰老巨噬细胞以保护肝脏

如果衰老巨噬细胞驱动慢性炎症，选择性清除它们是否能改善肝脏健康？研究团队测试了一种名为ABT‑263（navitoclax）的药物，这是一种促衰老细胞清除剂，通过阻断抗凋亡蛋白迫使受压细胞进入程序性死亡。在细胞培养中，ABT‑263比对正常或单纯激活的巨噬细胞更有效地杀死衰老巨噬细胞。在老年小鼠中，间断给药显著降低了肝脏中p21阳性巨噬细胞的比例，降低了炎症基因表达，并缩小了肝组织中的脂滴。在胆固醇驱动的MASLD小鼠模型中，同样的治疗减少了肝脏体积、改善了脂肪变性、降低了全身性炎症标志物，并部分恢复了常在衰老组织中耗竭的重要代谢分子NAD⁺的水平。

这对衰老、脂肪肝和未来治疗意味着什么

对非专业读者而言，核心结论是：一类特定的长寿命免疫细胞——p21⁺TREM2⁺的衰老巨噬细胞——在衰老且胆固醇负荷增加的肝脏中持续点燃炎症。这些细胞积累脂质、停止更新，并不断释放促炎信号，推动脂肪肝和代谢功能下降。通过识别它们的分子指纹并表明一种清除衰老细胞的药物可以选择性清除它们，这项研究提出了新的治疗思路：与其仅仅降低胆固醇或广泛抑制炎症，未来医生或许可以直接靶向这些衰老巨噬细胞，以熄灭慢性炎症、改善肝脏健康，并可能影响由类似细胞驱动的其它衰老相关疾病。

引用: Salladay-Perez, I.A., Avila, I., Estrada, L. et al. p21⁺TREM2⁺ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Aging 6, 792–815 (2026). https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6

关键词: 细胞衰老, 巨噬细胞, 脂肪性肝病, 炎症老化, 胆固醇代谢