猪（Sus scrofa）雌性早期性腺发育的时空转录组图谱

为何早期卵子发育重要

在任何雌性哺乳动物出生之前，其未来的卵子已经在称为性腺的小器官内被预先构建。理解这些最早阶段如何展开，对于应对不育症、改进畜牧育种以及安全地开发体外培养的卵子至关重要。本研究构建了一个详尽的“时空地图”，描绘了猪胚胎卵巢中早期卵子前体如何形成和组织——猪作为模型具有很强代表性，因为其发育过程与人类高度相似。

构建时空细胞图谱

研究者采用了一种高分辨率的方法——空间转录组学，该方法在读取数千个基因表达的同时保留每个细胞在组织中的位置信息。他们检查了五个关键胚胎日龄的雌性猪性腺，从生殖细胞首次到达到开始进行产生卵子的特殊分裂（减数分裂）。通过分析超过5万个微小的组织像素，他们将细胞归为八类主要细胞类型，包括生殖细胞、几类支持细胞、间质细胞、血管细胞和形成边界的间充质细胞。这使他们能够绘制出细致的图谱，显示每种细胞类型的定位及其随卵巢形成而发生的变化。

追踪未来卵子的诞生

在生殖细胞群体内，团队识别出三个主要阶段：分裂的始基生殖细胞、响应与维生素A相关信号（视黄酸）的类卵细胞，以及已进入减数分裂的细胞——这种特殊分裂使染色体数目减半。通过沿发育“伪时间”追踪基因活性，他们表明猪胚胎的 E24–E50 覆盖了从新到达的始基生殖细胞到进入减数分裂的早期卵子前体的完整旅程。同时，这些细胞经历广泛的表观遗传学变化——DNA 和组蛋白上的化学标记被移除或重塑，使生殖细胞为未来角色重置，而一个关键的抑制性标记 H3K27me3 则在细胞走向卵子命运的过程中逐渐消失。

支持细胞形成分层的邻域

卵巢并非只是生殖细胞的集合体；它是一个分层的群落，支持细胞构建出引导卵子发育的邻域。研究显示，三类相关的支持细胞——表面上皮细胞和两波前颗粒细胞——从外层皮质向内按清晰层次排列。随时间推移，一波主要定居在髓质（中央区域），而第二波则更靠近皮质和内皮质的生殖细胞。这些模式与人类胎儿卵巢中观察到的相符，暗示了深度保守的发育蓝图。其它体细胞也分布于不同区带：间质细胞充满大部分髓质并在后期显著扩张，而内皮细胞则在生殖细胞附近组织成类血管结构，可能负责输送养分和信号。

指示生殖细胞成为卵子的信号

为了解周围细胞如何与生殖细胞通信，作者用已知的配体—受体对对细胞间信号进行了建模。他们发现，由 BMP 分子（尤其是 BMP2、BMP4 和 GDF5）驱动的著名发育通路，在推动始基生殖细胞走向卵子身份并进入减数分裂方面处于核心地位。这些 BMP 信号主要由第二波前颗粒细胞和一部分环绕在皮质中生殖细胞周围的间质细胞产生。随着生殖细胞从对视黄酸响应的阶段向减数分裂阶段推进，BMP 信号增强并激活下游标志通路活性的基因。与小鼠和人类相比，猪似乎在更长时间窗口内维持 BMP 活性，这提示了不同物种在建立卵子库时的策略差异。

本研究对体外培养卵子的启示

作者总结认为，早期猪卵巢包含一个精心分层的微环境，其中两波前颗粒细胞、扩张的间质细胞和邻近的血管协同塑造生殖细胞命运。他们的图谱将 BMP 信号以及 WNT、NOTCH 和基质相关通路指认为将始基生殖细胞转变为准备进入减数分裂的卵子前体的关键要素。对非专业读者而言，结论是我们现在拥有了一个更清晰且具有空间分辨率的图景，展示了在与人类高度相似的物种中早期卵子如何被制造出来。这个蓝图将帮助科学家设计更忠实的体外系统以培养人类卵细胞，改进生殖治疗，并优化大型动物的育种策略。

引用: He, P., Xia, W., Chen, T. et al. A spatiotemporal transcriptomic atlas of porcine (Sus scrofa) female early gonadal development. Commun Biol 9, 487 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09932-0

关键词: 卵巢发育, 生殖细胞, 空间转录组学, BMP 信号, 猪模型