空间分型揭示乙型肝炎病毒相关滤泡性淋巴瘤早期复发的多细胞动力学

这对患者和家庭为何重要

一些感染或曾感染乙型肝炎病毒（HBV）的人会发展为一种常见的血液肿瘤——滤泡性淋巴瘤。即便采用现代化的化疗免疫疗法，许多患者在两年内病情迅速复发，这一危险信号被医生称为POD24。该研究使用先进的“空间”基因定位工具，在原位观察淋巴结内肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，揭示了为何与HBV相关的滤泡性淋巴瘤可能早期复发，以及新治疗可能介入的关键位置。

在三维中窥见肿瘤

研究者分析了17例复发性滤泡性淋巴瘤患者的淋巴结样本，这些患者的HBV感染史和病毒DNA水平得到详尽追踪。通过名为CosMx空间分子成像的技术，他们在保留每个细胞在组织中精确位置的同时，测量了约1000个基因在数万单细胞中的表达。他们将这些数据与单细胞RNA测序结果结合，用以标注主要细胞群：恶性B细胞、正常B细胞、若干T细胞类型、巨噬细胞和滤泡树突状细胞（FDCs），以及成纤维细胞。该方法生成了详细的“地图”，不仅显示有哪些细胞存在，还显示谁与谁相邻以及它们在启动哪些基因程序。

慢性乙肝如何重塑肿瘤邻域

通过比较治疗前后样本以及不同HBV DNA水平的样本，团队发现慢性或长期HBV感染与一种独特的免疫景观并存。高病毒载量患者的肿瘤富含记忆B细胞（记住既往感染的长寿命细胞）、失效的T细胞（功能衰竭）和致密的FDC网络。随着抗病毒治疗降低或清除HBV DNA，这些功能衰竭的T细胞、调节性T细胞和FDCs数量减少，恶性细胞与正常细胞之间的平衡发生转变。这一模式支持这样一种观点：持续的病毒抗原刺激将免疫系统推向衰竭，并可能为癌细胞提供庇护。

一个隐匿的类记忆肿瘤细胞库

深入分析恶性B细胞后，科学家识别出四种主要的恶性程序。两种类似经典滤泡性淋巴瘤细胞，一种更接近浆细胞表型，另一种被称为类记忆B细胞样恶性（MBLM）亚型，兼具正常记忆B细胞和肿瘤细胞的特征。遗传“轨迹”分析提示了一条从普通记忆B细胞，经过非典型中间状态，向这些类记忆恶性细胞演化的路径。MBLM细胞在高HBV载量和长期感染的肿瘤中尤为常见，并倾向于在空间上聚集并靠近记忆B细胞与某些FDC亚群。这提示记忆B细胞在反复受到HBV及肿瘤抗原刺激时，可能成为恶性演化的重要温床。

滋养问题的支持细胞

研究还将滤泡树突状细胞分为四类功能亚型：激活T细胞的FDC、负责抗原运输与呈递的FDC、以黏附为主的FDC，以及一类“病毒-蛋白运输”群体，其基因富集与乙型肝炎通路相关。在HBV高载量和长期携带者中，病毒相关与抗原运输型FDC占主导，围绕肿瘤区域形成了一个炎性但免疫抑制的网络。空间分析显示，MBLM细胞与这些FDC形成紧密群落，并由关键化学信号CCL21–CCR7轴连接，已知该轴指导细胞迁入淋巴结并激活如NF-κB等促生长通路。不同的化疗方案以不同方式改变这些恶性细胞和FDC亚群，部分解释了为何某些治疗会留下难以根除的细胞群并为POD24埋下隐患。

这对未来治疗的意义

对非专业读者而言，核心信息是：与HBV相关的滤泡性淋巴瘤并非只是“同一种癌症多了个病毒”。慢性乙肝塑造了独特的肿瘤生态系统，滋养了一群类记忆的肿瘤细胞并重编程了局部支持细胞，共同推动了标准治疗后的早期复发。通过识别这些类记忆恶性细胞、受HBV影响的FDC伙伴以及连接它们的信号通路，这项工作提出了新的生物标志物，有望在诊断时标记高风险患者，并指向新的药物靶点——例如控制记忆B细胞命运的通路、CCL21–CCR7信号轴，以及特定表面蛋白如PTPRCAP和CD37——可与抗病毒治疗联合使用，以延缓或预防疾病的早期复发。

引用: Deng, Y., Zhang, Q., Jia, Z. et al. Spatial profiling uncovers multicellular dynamics in early relapse of hepatitis B virus-associated follicular lymphoma. Commun Biol 9, 551 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09837-y

关键词: 乙型肝炎, 滤泡性淋巴瘤, 肿瘤微环境, 空间转录组学, 早期复发