NAD+ 控制心脏老化过程中的昼夜节律

让心脏的生物钟准时运行

随着年龄增长，心脏不仅跳动变慢或变僵硬——它们的日常节律也会减弱。该研究探讨了一种存在于每个细胞中的小分子 NAD+ 如何帮助维持心脏的内在时钟随年龄保持协调。通过理解并温和调整这一系统，科学家希望找到新的方法来预防与年龄相关的心脏增大和心衰，而无需采取剧烈干预。

为什么日常节律对心脏很重要

人体内的每个细胞，包括心脏细胞，都遵循大约 24 小时的节律。这一内在计时系统告诉心脏何时准备休息、何时应对更高的负荷，以及如何在昼夜之间管理能量利用。在年轻小鼠中，数百个心脏相关基因在昼夜之间以可预测的模式升降。作者显示，在年老小鼠中，许多这些基因不再遵循清晰的循环。有趣的是，核心的时钟机制本身仍在运转，但它所控制的基因活动变得更为沉寂或发生位移，这表明衰老扰乱的是心脏的日常程序，而不是完全关闭了生物钟。

老化的心脏、降低的 NAD+ 和增大的细胞

研究团队接着关注 NAD+，这一关键分子帮助酶感知能量状态，并与衰老及生物钟有关。他们发现年老小鼠的心脏 NAD+ 水平明显低于年轻小鼠。与此同时，年长动物的单个心肌细胞更大，这是年龄相关心脏肥大的一个标志。尽管合成和利用 NAD+ 的基因大多没有显著改变，但心脏中实际的 NAD+ 池随年龄下降。这将 NAD+ 的减少指认为连接衰老、日常节律紊乱与心脏结构变化的潜在因子。

提升 NAD+ 以重塑心脏的日常程序

为了检验增加 NAD+ 是否有益，研究者在雌性小鼠的饮水中添加了类维生素化合物烟酰胺核糖（NR），这是细胞可转化为 NAD+ 的前体，给药持续十个月。这些小鼠自然老化，但接受 NR 的小鼠未出现典型的年龄相关心脏肥大，尽管体重保持不变。心脏组织中的应激标志也下降。研究人员检查昼夜基因活动模式时发现，NR 在一定程度上恢复了许多因年龄失去节律的基因的振荡，并阻止了一些有害的、特定于年龄的新节律出现。换言之，NR 将年老心脏的日常基因程序轻微推回更年轻的模式，而并非显著改变基本的时钟基因本身。

NAD+ 如何调节心脏的时钟机制

为查明机制，团队转向带有关键时钟蛋白发光报告的培养心脏细胞。当他们用一种阻断 NAD+ 主要回收途径的药物化学性降低 NAD+ 时，时钟活动的规律波动迅速减弱。补充 NR 恢复了 NAD+ 并使节律回升，即使在下降之后才开始处理也有效。进一步在类心肌细胞系中的实验显示，NR 触发的大多数基因变化依赖于一种名为 SIRT1 的酶，SIRT1 使用 NAD+ 修饰参与时钟和应激反应通路的蛋白。当 SIRT1 被抑制时，大多数由 NR 驱动的基因变化消失，表明 NAD+ 主要通过这一“以 NAD+ 为饥渴”的调控因子来塑造心脏的日常输出。

这对健康老化意味着什么

简而言之，该研究表明维持 NAD+ 水平有助于老化心脏保持强健且时机良好的日常节律，并避免有害的增大。与其从头重置生物钟，提升 NAD+ 更像是微调生物钟信号如何被翻译为基因活动和细胞行为，部分通过 SIRT1 实现。尽管仍需在雄性动物、人类和更长期研究中进一步验证，这些发现支持这样一种观点：长期温和地维持细胞 NAD+ 供应可能成为延缓或减轻年龄相关心脏问题的一种策略，通过保持心脏内在时钟的更好状态达到益处。

引用: Carpenter, B.J., Lecacheur, M., Mangold, Y.N. et al. NAD⁺ controls circadian rhythmicity during cardiac aging. Commun Biol 9, 476 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09818-1

关键词: 心脏衰老, 昼夜节律, NAD+ 代谢, 烟酰胺核糖, SIRT1