NAD+ controla la ritmicidad circadiana durante el envejecimiento cardíaco

Mantener el reloj interno del corazón a tiempo

A medida que envejecemos, nuestros corazones hacen más que latir un poco más despacio o volverse más rígidos: también pierden parte de su ritmo diario. Este estudio explora cómo una molécula pequeña presente en todas las células, llamada NAD+, ayuda a mantener el reloj integrado del corazón funcionando con regularidad durante el envejecimiento. Al comprender y ajustar suavemente este sistema, los científicos esperan encontrar nuevas formas de prevenir la dilatación y la insuficiencia cardíaca relacionadas con la edad, sin recurrir a intervenciones drásticas.

Por qué importan los ritmos diarios para el corazón

Cada célula del cuerpo, incluidas las del corazón, sigue un ritmo aproximado de 24 horas. Este sistema de temporización interno indica al corazón cuándo prepararse para el descanso, cuándo afrontar cargas de trabajo mayores y cómo gestionar el uso de combustible a lo largo del día y la noche. En ratones jóvenes, cientos de genes cardíacos suben y bajan entre el día y la noche en un patrón predecible. Los autores muestran que en ratones mayores muchos de estos genes ya no siguen ciclos claros. Curiosamente, la maquinaria central del reloj sigue funcionando, pero los genes que controla se vuelven más silenciosos o cambian de fase, lo que sugiere que el envejecimiento desordena el programa diario del corazón en lugar de apagar el reloj por completo.

Corazones envejecidos, NAD+ reducido y células más grandes

El equipo examinó después el NAD+, una molécula central que ayuda a las enzimas a detectar el estado energético y que se ha vinculado tanto al envejecimiento como a los ritmos biológicos. Encontraron que los corazones de ratones mayores presentaban niveles de NAD+ notablemente más bajos que los de corazones jóvenes. Al mismo tiempo, las células musculares cardíacas individuales de animales mayores eran más grandes, un sello distintivo de la dilatación cardiaca asociada a la edad. Aunque los genes que sintetizan y consumen NAD+ permanecían en su mayoría sin cambios, el pool real de NAD+ en el corazón disminuyó con la edad. Esto apuntó a la caída de NAD+ como un posible nexo entre el envejecimiento, la alteración de los ritmos diarios y los cambios estructurales en el corazón.

Aumentar NAD+ para remodelar el programa diario del corazón

Para poner a prueba si más NAD+ podía ayudar, los investigadores añadieron a la bebida de ratonas un compuesto parecido a una vitamina, el ribósido de nicotinamida (NR), un precursor que las células pueden convertir en NAD+, durante diez meses. Estas ratonas envejecieron de forma natural, pero las que recibieron NR no desarrollaron la habitual dilatación cardíaca relacionada con la edad, aunque su peso corporal se mantuvo igual. Los marcadores de estrés cardíaco en el tejido también disminuyeron. Al examinar los patrones día‑noche de la actividad génica, encontraron que el NR restauró parcialmente el comportamiento rítmico en muchos genes que lo habían perdido con la edad y evitó la aparición de ciertos ritmos problemáticos específicos del envejecimiento. En otras palabras, el NR empujó el programa genético diario del corazón envejecido hacia un patrón más juvenil, sin cambiar de forma dramática los genes básicos del reloj en sí.

Cómo NAD+ afina el mecanismo del reloj cardíaco

Para sondear el mecanismo, el equipo pasó a células cardíacas en cultivo que portaban un reportero luminoso para una proteína clave del reloj. Cuando redujeron químicamente el NAD+ usando un fármaco que bloquea su vía principal de reciclaje, las ondas regulares de actividad del reloj se debilitaron rápidamente. Añadir NR restauró el NAD+ y devolvió los ritmos, incluso si el tratamiento comenzó tras la caída. Experimentos adicionales en una línea celular con características cardíacas mostraron que la mayoría de los cambios génicos desencadenados por NR dependían de una enzima llamada SIRT1, que utiliza NAD+ para modificar proteínas implicadas en el reloj y en las vías de respuesta al estrés. Cuando SIRT1 fue bloqueada, la mayoría de los cambios génicos inducidos por NR desaparecieron, lo que indica que NAD+ moldea las salidas diarias del corazón en gran medida a través de este regulador dependiente de NAD+.

Qué podría significar esto para un envejecimiento saludable

En términos sencillos, el estudio sugiere que mantener niveles adecuados de NAD+ ayuda al corazón envejecido a conservar un ritmo diario fuerte y bien sincronizado y a evitar una dilatación dañina. Más que reiniciar el reloj desde cero, aumentar el NAD+ parece afinar la forma en que las señales del reloj se traducen en la actividad génica y el comportamiento celular, en parte a través de SIRT1. Aunque hacen falta más estudios en animales machos, en humanos y durante periodos más largos, estos hallazgos respaldan la idea de que un apoyo suave y sostenido al suministro de NAD+ celular podría convertirse en una estrategia para retrasar o atenuar los problemas cardíacos relacionados con la edad al mantener mejor el reloj interno del corazón.

Cita: Carpenter, B.J., Lecacheur, M., Mangold, Y.N. et al. NAD⁺ controls circadian rhythmicity during cardiac aging. Commun Biol 9, 476 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09818-1

Palabras clave: envejecimiento cardíaco, ritmo circadiano, metabolismo de NAD+, ribósido de nicotinamida, SIRT1