NAD+ controlla il ritmo circadiano durante l'invecchiamento cardiaco

Mantenere l'orologio interno del cuore puntuale

Con l'avanzare dell'età, il cuore non si limita a battere leggermente più lentamente o a diventare più rigido: perde anche parte del suo ritmo giornaliero. Questo studio esplora come una piccola molecola presente in ogni cellula, chiamata NAD+, contribuisca a mantenere in funzione l'orologio interno del cuore durante l'invecchiamento. Comprendendo e modulando con cautela questo sistema, gli scienziati sperano di individuare nuovi modi per prevenire l'ingrandimento cardiaco e l'insufficienza legati all'età, senza ricorrere a interventi drastici.

Perché i ritmi quotidiani contano per il cuore

Ogni cellula del corpo, comprese quelle cardiache, segue un ritmo di circa 24 ore. Questo sistema temporale interno indica al cuore quando prepararsi al riposo, quando affrontare carichi di lavoro maggiori e come gestire l'uso dei carburanti durante giorno e notte. Nei topi giovani, centinaia di geni cardiaci aumentano e diminuiscono tra giorno e notte in uno schema prevedibile. Gli autori mostrano che nei topi anziani molti di questi geni non seguono più cicli chiari. È interessante notare che il nucleo dell'orologio biologico continua a ticchettare, ma i geni che controlla si attenuano o si spostano, suggerendo che l'invecchiamento sconvolge il programma giornaliero del cuore più che spegnere del tutto l'orologio.

Cuori invecchiati, NAD+ ridotto e cellule più grandi

Il gruppo ha quindi analizzato il NAD+, una molecola centrale che aiuta gli enzimi a percepire lo stato energetico ed è stata collegata sia all'invecchiamento sia agli orologi biologici. Hanno riscontrato che i cuori dei topi anziani avevano livelli di NAD+ notevolmente inferiori rispetto a quelli giovani. Allo stesso tempo, le singole cellule muscolari cardiache degli animali anziani erano più grandi, una caratteristica dell'ipertrofia cardiaca legata all'età. Sebbene i geni che sintetizzano e usano il NAD+ fossero per lo più invariati, il pool effettivo di NAD+ nel cuore diminuiva con l'età. Ciò indicava il declino del NAD+ come un possibile collegamento tra l'invecchiamento, la disorganizzazione dei ritmi quotidiani e i cambiamenti strutturali del cuore.

Aumentare il NAD+ per rimodellare il programma giornaliero del cuore

Per verificare se un maggior livello di NAD+ potesse essere utile, i ricercatori hanno aggiunto al'acqua da bere delle topine femmine per dieci mesi il composto simile a una vitamina nicotinamide riboside (NR), un precursore che le cellule possono convertire in NAD+. Queste femmine invecchiarono naturalmente, ma quelle che ricevevano NR non svilupparono il consueto ingrandimento cardiaco legato all'età, pur mantenendo lo stesso peso corporeo. Anche i marcatori di stress cardiaco nei tessuti diminuirono. Quando gli scienziati esaminarono i modelli giorno-notte dell'attività genica, trovarono che NR ripristinava parzialmente il comportamento ritmico in molti geni che lo avevano perso con l'età e preveniva l'emergere di alcuni ritmi problematici specifici dell'età. In altre parole, NR riportò il programma genetico quotidiano del cuore anziano verso uno schema più giovanile, senza cambiare in modo drastico i geni dell'orologio di base.

Come il NAD+ modula l'orologio cardiaco

Per sondare il meccanismo, il gruppo passò a cellule cardiache in coltura che riportavano con un indicatore luminoso un'importante proteina dell'orologio. Quando abbassarono chimicamente il NAD+ usando un farmaco che blocca la principale via del suo riciclo, le onde regolari dell'attività dell'orologio si indebolirono rapidamente. L'aggiunta di NR ripristinò il NAD+ e fece tornare i ritmi, anche se il trattamento iniziava dopo il declino. Ulteriori esperimenti in una linea cellulare di tipo cardiaco mostrarono che la maggior parte dei cambiamenti genici indotti da NR dipendeva da un enzima chiamato SIRT1, che utilizza il NAD+ per modificare proteine coinvolte nell'orologio e nelle vie di risposta allo stress. Quando SIRT1 fu bloccato, la maggior parte degli spostamenti genici guidati da NR scomparve, indicando che il NAD+ modella le uscite giornaliere del cuore in gran parte attraverso questo regolatore dipendente dal NAD+.

Cosa potrebbe significare per un invecchiamento sano

In termini semplici, lo studio suggerisce che mantenere livelli adeguati di NAD+ aiuta il cuore invecchiato a conservare un ritmo quotidiano forte e ben temporizzato e a evitare un ingrandimento dannoso. Piuttosto che resettare l'orologio da zero, aumentare il NAD+ sembra affinare il modo in cui i segnali dell'orologio vengono tradotti in attività genica e comportamento cellulare, in parte tramite SIRT1. Pur richiedendo ulteriori studi nei maschi, negli esseri umani e su scale temporali più lunghe, questi risultati supportano l'idea che un sostegno lieve e prolungato della riserva cellulare di NAD+ potrebbe diventare una strategia per ritardare o attenuare i problemi cardiaci legati all'età mantenendo in forma l'orologio interno del cuore.

Citazione: Carpenter, B.J., Lecacheur, M., Mangold, Y.N. et al. NAD⁺ controls circadian rhythmicity during cardiac aging. Commun Biol 9, 476 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09818-1

Parole chiave: invecchiamento cardiaco, ritmo circadiano, metabolismo del NAD+, nicotinamide riboside, SIRT1